ALK 阳性非小细胞肺癌对克唑替尼(Crizotinib)等 ALK 抑制剂高度敏感，但通常在治疗后一年内会产生耐药性。在这项研究中，我们调查了 IGF-1R 是否是 ALK 阳性肺癌细胞中的独立药物靶点。我们证实，ALK 和 IGF-1R 抑制剂联合治疗对 ALK 阳性肺癌细胞具有协同细胞毒性，并且在初次接触克唑替尼后至少 12 天仍是如此。对克唑替尼具有获得性耐药性的 ALK 阳性细胞未获得对 IGF-1R 抑制的交叉耐药性，尽管耐药细胞中的联合治疗产生了相加而非协同的细胞毒性。我们得出结论，IGF-1R 是 ALK 阳性肺癌的独立药物靶点，支持联合治疗试验。
非小细胞肺癌 (NSCLC) 导致大约 80-85% 的肺癌死亡，并且与间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因相关的突变发生在 3-8% 的肺癌患者中。克唑替尼是一种 ALK 抑制剂，于 2011 年被美国食品药品监督管理局批准用于治疗晚期 ALK 阳性 (ALK + ) NSCLC (6–9)。ALK +肺癌患者对克唑替尼的客观缓解率 (ORR) 为 60.8%，无进展生存期 (PFS) 为 9.7 个月。然而，最初对克唑替尼有反应的患者通常会在治疗后一年内产生耐药性。
克唑替尼(Crizotinib)耐药的各种机制已被研究，包括 IGF-1R 的激活增加，这已被提议作为酪氨酸激酶旁路信号通路。显示 IGF-1R 与 ALK 抑制剂联合使用可在体外克服对克唑替尼耐药的 ALK +肺癌细胞的耐药性。随着 ALK +肺癌患者对 IGF-1R 抑制反应显着的临床观察，这促使作者提出在 ALK +中对 ALK 和 IGF-1R 进行双重抑制的试验肺癌患者;被证明是延缓或克服克唑替尼耐药性发展的策略。作者还提出，色瑞替尼对克唑替尼耐药肺癌的疗效可能部分由其双重 IGF-1R/ALK 抑制作用解释。
总之，结果证实了 ALK 和 IGF-1R 联合抑制克服 ALK +肺癌细胞中的原发性克唑替尼(Crizotinib)耐药性但不一定克服获得性克唑替尼耐药性的假设。我们的结果还支持 ALK 和 IGF-1R 是 ALK 阳性肺癌中独立的药物靶点的假设。
更多关于克唑替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
