Lorlatinib(洛拉替尼)是第三代 ALK 和 ROS1 抑制剂，专门设计用于靶向驱动对克唑替尼和下一代 TKI 产生耐药性的突变，包括 G1202R 溶剂前沿突变。事实上，与克唑替尼相比，在临床前模型中，洛拉替尼对 ALK 野生型的活性增加了 62 倍 。此外，洛拉替尼是从克唑替尼发展而来的，目的是促进 CNS 渗透并提高生存率。洛拉替尼主要由 CYP3A4 和 UGT1A4 代谢，因此应避免同时使用强效 CYP3A 抑制剂。此外，多项试验评估了洛拉替尼的疗效和安全性。
在一项 II 期研究中，患者在 ALK 和 ROS-1 突变状态和既往治疗后被纳入六个不同的扩展队列 (EXP1-6)，并在 21 天的周期内每天口服 100 毫克洛拉替尼。值得注意的是，112 名患者为 ALK 阳性，47 名患者为 ROS1 阳性。总体和颅内肿瘤反应是该研究的主要终点。在初治患者 (EXP1) 中，30 名患者中有 27 名达到客观反应 (90%;95% CI 73.5–97.9)。在 EXP2-5 队列中，包括既往接受过至少一种 ALK-TKI 的患者，198 名患者中有 93 名获得了客观缓解(47%;95% CI 39.9-54.2)。59 名(69.5%;95% CI 56.1-80.8)以前仅接受过克唑替尼(EXP2-3A)的患者中有 41 名达到客观反应，28 名(32.1%;95% CI 15.9-52.4)患者中有 9 名达到客观反应1 例非克唑替尼 ALK-TKI (EXP3B)，111 例患者中有 43 例 (38.7%; 95% CI 29.6–48.5) 有两种或多种既往 ALK-TKI (EXP4–5) 。因此，洛拉替尼代表了经过大量预处理的 ALK 重排 NSCLC 患者的有效且强大的治疗策略。基于这些结果，2018 年 11 月，美国 FDA 加速批准了洛拉替尼每日口服 100 毫克的剂量，用于接受克唑替尼和至少一种其他 ALK TKI 治疗后疾病进展的 ALK 阳性转移性 NSCLC 患者，或治疗后疾病进展的患者一线治疗用艾乐替尼或色瑞替尼。
最近，确定了 ALK 耐药突变可以预测对洛拉替尼的反应。使用经过验证的 73 基因游离 DNA (cfDNA) NGS 测定和肿瘤组织样本对基线血浆 DNA 进行了分析。在一个或多个第二代 ALK TKI 后出现疾病进展的一部分患者中，与没有突变的患者相比，在血浆 DNA 或组织样本中检测到 ALK 突变的患者的 ORR 更高(分别为 62% 对 32% 和 69% 对 27%)。此外，据报道，与无突变患者相比，在组织基因分型中检测到 ALK 突变的患者的 PFS 显着延长(11.0 个月对 5.4 个月;HR 0.47)。
在 ESMO 2020 年会上，介绍了比较洛拉替尼和克唑替尼作为一线治疗的 III 期 CROWN 试验的计划中期分析。开放标签随机多中心 III 期试验涉及 296 名初治 ALK 阳性局部晚期和转移性 NSCLC 患者，随机接受 100 mg 每天一次的洛拉替尼或克唑替尼。主要终点是 PFS，洛拉替尼的 PFS 中位随访时间为 18.3 个月(95% CI 16.4-20.1)，克唑替尼为 14.8 个月(95% CI 12.8-18.4)。与克唑替尼相比，洛拉替尼的 PFS 提高了 72%(HR 0.28;95% CI 0.191–0.413)。此外，洛拉替尼还与最佳总体缓解率 (BOR) 的改善有关。n = 109)。因此，与克唑替尼相比，洛拉替尼在 PFS 方面取得了统计学上显着的临床改善，应将其视为 ALK 阳性 NSCLC 患者的新一线治疗选择。
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