在大约 10% 的新诊断神经母细胞瘤中发现了ALK激活突变，在另外 1%–2% 的病例中发现了ALK扩增。Lorlatinib(国内名洛拉替尼)是第三代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂，很快将与诱导化疗一起用于患有 ALK 异常神经母细胞瘤的儿童。然而，已经报道了对单药治疗的抗性，并且迫切需要改善反应持续时间的疗法。我们研究了洛拉替尼与化疗或与 MDM2 抑制剂 idasanutlin 的临床前组合，因为最近的数据表明，可以通过激活 p53-MDM2 通路来克服 ALK 抑制剂耐药性。
在评估 lorlatinib 联合化疗或 idasanutlin 之前，我们在临床前模型中比较了不同的 ALK 抑制剂。我们制定了三联化疗(CAV：环磷酰胺、多柔比星和长春新碱)体内给药方案，并将其应用于神经母细胞瘤基因工程小鼠模型 (GEMM) 和患者来源的异种移植物 (PDX)。
结果：
洛拉替尼联合化疗在免疫活性神经母细胞瘤 GEMM 中具有协同作用。仅在具有高 ALK 表达的ALK扩增 PDX 模型中观察到对洛拉替尼的显着生长抑制。在这个 PDX 中，lorlatinib 联合 idasanutlin 导致肿瘤完全消退并显着延迟肿瘤再生。
结论：
在我们的临床前神经母细胞瘤模型中，高 ALK 表达与单独使用洛拉替尼或联合化疗或艾达沙林的反应相关。MDM2 和 ALK 抑制之间的协同作用值得进一步评估这种组合作为神经母细胞瘤儿童的潜在临床方法。
在大约 10% 的新诊断神经母细胞瘤中发现了ALK激活突变，在 1%–2% 的病例中发现了ALK扩增。Lorlatinib 是第三代 ROS1 和 ALK 抑制剂，已被证明对细胞系异种移植物、患者来源的异种移植物 (PDX) 和携带所有热点 ALK 突变的基因工程小鼠模型 (GEMM) 发挥临床前活性。这些发现导致了洛拉替尼对ALK驱动的神经母细胞瘤患者的 I 期试验，该试验目前正在通过神经母细胞瘤治疗新方法 (NANT) 联合会 ( NCT03107988 ))，但即使在最初的反应之后，也可能会复发。人们认为对 ALK 抑制的抗性是通过几种不同的机制发生的，包括表观遗传景观的变化和 RAS-MAPK 通路的重新激活。
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