HER2+ BC 占所有 BC 的约 15%-20%，代表最具侵略性的 BC 亚型之一。然而，自 1998 年以来，即抗 HER2 靶向治疗时代的开始，转移性疾病患者的生存率显着并逐步提高。HER2CLIMB 试验调查了图卡替尼(妥卡替尼)的安全性和有效性。
图卡替尼(妥卡替尼)是一种口服酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，对 HER2 的激酶结构域具有高选择性，对 HER1 的抑制最小，与曲妥珠单抗 + 卡培他滨联合用于先前接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗治疗的 HER2+ MBC 患者和 T-DM1.有趣的是，根据图卡替尼在早期临床试验中证明的有效脑渗透，患有脑转移的患者，包括那些有活动性病变的患者可能符合条件。共有 480 名患者被随机分配接受图卡替尼 + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨或安慰剂 + 图卡替尼 + 卡培他滨。与安慰剂组相比，含图卡替尼的组 PFS 显着改善，OS 也显着改善。图卡替尼最常见的 3/4 级 AE 是手掌足底红肿、腹泻、肝酶升高和疲劳。有趣的是，图卡替尼被证明在颅内和颅外的脑转移患者亚组中产生了令人印象深刻的疗效，包括活动性脑转移患者，这代表了通常被排除在临床试验之外(或至少严重不足)的亚组，因此，传统上存在高水平的未满足需求。基于这些数据，2020 年，FDA 定期批准图卡替尼 + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨联合治疗 HER2+ MBC 患者，包括脑转移患者，这些患者之前曾在晚期环境中接受过一种或多种基于抗 HER2 的治疗方案. FDA 还授予图卡替尼突破性治疗指定。同年，EMA 还推荐了图卡替尼 + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨在 HER2+ MBC 患者中的上市许可，这些患者已经接受过至少两种先前基于抗 HER2 的治疗。
在 HER2+ MBC 不断变化的格局中，随着 T-DXd 在不久的将来成为标准的二线治疗，图卡替尼 + 曲妥珠单抗 + 卡培他滨的预期定位可能是三线治疗，在进展到 T-DXd 后，基于假设在 T-DM1 耐药环境中证明了基于图卡替尼(妥卡替尼)的治疗的疗效，可以想象将这一观察结果间接转移到 T-DXd 耐药情况。对于 HER2CLIMB 试验中包含但被排除在 DESTINY-Breast03 试验之外的活动性脑转移患者，可以单独考虑。事实上，在该患者亚组中，基于图卡替尼的组合在颅内和颅外都产生了非常显着且具有临床意义的益处，然而，在 II 期——Simon 的两阶段——TUXEDO-1 试验结果出来之前，这种近期情景可能会成为激烈争论的对象，该试验在 HER2+ MBC 患者中评估 T-DXd，之前暴露于曲妥珠单抗和帕妥珠单抗，新在先前的局部治疗后被诊断为脑转移或脑损伤放射学进展。初步报告表明，T-DXd 的颅内反应率为 83.3%，因此符合进入第二阶段的标准，并产生了 T-DXd 可能对该亚组患者也非常有效的假设。
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