图卡替尼（CYP2C8底物）和槲皮素（CYP2C8抑制剂）是治疗癌症的两种常用药物。然而，槲皮素对图卡替尼代谢的影响仍然未知。
我们基于超高效液相色谱-串联质谱(UPLC-MS/MS)验证了一种灵敏的方法来量化大鼠血浆中的tucatinib图卡替尼水平，该方法已成功用于探索槲皮素对大鼠tucatinib图卡替尼药代动力学的影响。
使用AcquityUPLCBEHC18色谱柱在用乙腈沉淀蛋白质后实现图卡替尼和内标(IS)talazoparib的分离。然后，我们使用该测定法研究了不同剂量的槲皮素（25、50和100mg/kg）对24只Sprague-Dawley(SD)大鼠口服tucatinib图卡替尼(30mg/kg)暴露的影响，这些大鼠是随机分为3个槲皮素预处理组和1个对照组（n =6）。
我们开发的检测方法在生物分析方法验证的各个方面得到验证，包括定量下限(LLOQ)、选择性、准确度和精密度、校准曲线、提取回收率、基质效应和稳定性。用100mg/kg槲皮素预处理后，tucatinib图卡替尼的AUC0→t、AUC0→∞和Cmax分别显着增加75.4%、75.8%和59.1%(p <0.05)，而CLz/F为 与单独口服30mg/kgtucatinib图卡替尼相比，显着降低了47.3%(p<0.05)。这种变化是剂量依赖性的。
该研究将有助于更好地了解图卡替尼与槲皮素同时使用的药代动力学特性，并启发更多的临床验证来确认这种相互作用在人体中是否具有临床意义。
UPLC-MS/MS的设置针对tucatinib图卡替尼和IS进行了优化以获得最大灵敏度，tucatinib图卡替尼和IS的产品谱图显示在图1.在方法开发中，首先选择乙腈和水作为流动相。但沉淀样品上清液产生不对称峰，灵敏度较差，不满足方法要求。因此，采用0.1%甲酸水溶液作为流动相B。优化的条件改善了分析物的电离，产生了更高的灵敏度和对称的峰。
由于药代动力学或DDI相关实验涉及大量血浆样本，因此快速直接的提取方法也必不可少（Wang等人2021年；Zhou等人2021年）。在本研究中，基于简单快速的优点，首先评估了用乙腈沉淀蛋白质用于样品制备。初步实验表明，乙腈法沉淀蛋白质的回收率高于其他有机试剂，因此我们采用了它。
槲皮素是一种天然存在的类黄酮，主要以糖苷的形式存在于日常饮食的多种成分中。已证明槲皮素是一种有效的CYP2C8抑制剂，可抑制CYP2C8催化的体内代谢（Kim等人，2005年）。从我们的研究结果来看，B组图卡替尼与25mg/kg槲皮素联用时，主要药代动力学参数（AUC0→t、AUC0→∞、t1/2、Tmax、CLz/F和图卡替尼的Cmax)与对照组A相比无显着差异。但与A组相比，C组和D组提高了AUC0→t，图卡替尼的AUC0→∞和Cmax(p <0.05)，同时降低CLz/F(p <0.05)，表明图卡替尼的总全身暴露增加。此外，100mg/kg槲皮素比50mg/kg槲皮素对tucatinib图卡替尼代谢表现出更显着的抑制作用。因此，应极其谨慎地同时使用图卡替尼和高剂量槲皮素。如果他们的联合使用是不可避免的，我们的数据建议减少或中断tucatinib图卡替尼的剂量。否则，患者可能会因tucatinib图卡替尼血浆水平升高而出现一些严重的副作用（例如腹泻、手掌足底红斑感觉综合征和恶心）（Murthy等人，2020年）).我们研究的局限性在于实验中使用的大鼠数量较少。详情请扫码咨询：
