克唑替尼和萨沃替尼与舒尼替尼Sunitinib的试验标准详情

　　在预先指定的中期分析时，萨沃替尼和克唑替尼显示出 PFS 相对于舒尼替尼（Sunitinib）大于 1 的风险比。DSMC 随后建议停止对 萨沃替尼和 克唑替尼组的应计，该建议被 NCI 接受。该试验随后于 2018 年 12 月 5 日暂时关闭，因此可以修改方案和同意书以反映更新的设计。该试验于 2019 年 1 月 22 日重新开放以招募剩余的手臂（舒尼替尼和卡博替尼）。随后进行了无效分析，其中 DSMC 建议继续招募卡博替尼和舒尼替尼组，以达到每组 45 名患者的计划全部招募.在最终分析中，舒尼替尼的中位 PFS 为 5.6 个月，卡博替尼、克唑替尼和萨沃替尼的中位 PFS 分别为 9.0 个月、2.8 个月和 3.0 个月。在卡博替尼与舒尼替尼的比较中，PFS 的协变量调整风险比为 0.60（95%CI 0.37–0.97 [1 侧 P 值=0.019]）。

　　因不良事件（归因于研究药物）而中断治疗的发生率最高的是舒尼替尼（11 名患者，24%），其次是卡博替尼（10 名患者，23%）、克唑替尼（4 名患者，16%）和萨沃替尼（ 3 名患者，10%）。在最后一次随访时，16 名患者仍在接受方案治疗。接受舒尼替尼、卡博替尼、克唑替尼和萨沃替尼治疗的患者分别有 93%、98%、93% 和 93% 发生不良事件。接受舒尼替尼、卡博替尼、克唑替尼和萨沃替尼治疗的患者分别有 69%、74%、37% 和 39% 发生 3 级或 4 级不良事件。舒尼替尼最常见的 3 级或 4 级不良事件是高血压（17%）、贫血（13%）和白细胞计数减少（11%）。

　　卡博替尼最常见的 3 级或 4 级不良事件是高血压（32%）、手足综合征（20%）和疲劳（13%）。克唑替尼最常见的 3 级或 4 级不良事件是疲劳和 ALT 水平升高（两者均为 7%）。萨沃替尼最常见的 3 级或 4 级不良事件是低钠血症 (10%)、血小板减少症 (7%) 和肢体肿胀 (7%)。一名接受卡博替尼的患者在最后一剂研究药物后 30 天内报告了 1 次 4 级不良事件（即死亡），继发于血栓栓塞事件。

　　这是第一个针对转移性 PRCC 的随机试验，显示靶向治疗优于现有标准的临床和统计学显着益处。我们观察到与舒尼替尼相比，双重 VEGF/MET 抑制剂卡博替尼在 PFS 和缓解率方面都有显着改善。与舒尼替尼相比，更具选择性的 MET 抑制剂克唑替尼和萨沃替尼似乎没有更好的临床活性；事实上，基于预先计划的无效分析，这些研究性武器在研究的早期就被停止了。我们的研究结果表明，PRCC 可能由 VEGF 和 MET 信号通路驱动，因此可能更适合使用双重 VEGF/MET 抑制剂（如卡博替尼）进行靶向。更多舒尼替尼详情可咨询下方微信。