全脑放疗联合或不联合厄洛替尼(erlotinib)治疗伴有脑转移的肺癌

　　厄洛替尼（erlotinib）联合全脑放疗 (WBRT) 在脑转移的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的 II 期单臂试验中显示出良好的客观缓解率。我们在一项 III 期随机试验中评估了厄洛替尼与 WBRT 的同时使用是否安全且有益于患者。

　　方法

　　招募有两个或多个脑转移的 NSCLC 患者，并随机分配 (1:1) 到 WBRT (n = 115) 或 WBRT 联合厄洛替尼组 (n = 109)。主要终点是颅内无进展生存期（iPFS），认知功能（CF）通过简易精神状态检查（MMSE）进行评估。

　　结果

　　来自中国10个中心的224名患者被随机分配接受治疗。中位随访时间为 11.2 个月。WBRT 并发厄洛替尼的中位 iPFS 为 11.2 个月，而单独 WBRT 为 9.2 个月（P= .601）。与单独使用 WBRT 相比，联合组的中位 PFS 和总生存期 (OS) 分别为 5.3 和 4.0 个月 (P= .825) 和 12.9 和 10.0 个月 (P = .545)。在EGFR突变患者中，iPFS（14.6 对 12.8 个月；P= .164）、PFS（8.8 对 6.4 个月；P= .702）和 OS（17.5 对 16.9 个月；P= .221) 与单独 WBRT 相比，联合组没有显着改善。此外，在治疗之间经历 MMSE 评分变化的患者没有显着差异。

　　结论

　　与单独使用 WBRT 相比，厄洛替尼（erlotinib）联合 WBRT 并没有改善意向治疗 (ITT) 人群或EGFR突变患者的 iPFS 和过度 CF 损害，这表明虽然对于已经服用该药物的患者是安全的，但有没有理由将 EGFR-TKI 与 WBRT 同时用于治疗脑转移瘤。

　　据我们所知，这是报道的规模最大的 III 期随机临床试验，其中将 WBRT 联合厄洛替尼（erlotinib）与单用 WBRT 在具有多个 BM 的 NSCLC 患者中进行了比较。之前的 II 期试验报告，与 WBRT 的历史对照相比，WBRT 联合厄洛替尼在 BMs 的 NSCLC 患者中具有良好的 ORR 和生存时间。然而，该研究是一项单组非随机研究，患者人数较少，可能存在负选择偏倚。另一项随机 II 期研究显示，与安慰剂相比，接受厄洛替尼和 WBRT 联合维持厄洛替尼治疗的未选择患者的神经学 PFS 或 OS 没有统计学上的显着改善。对这些研究的分析表明，造成这种差异的主要原因是多样的 EGFR 突变率和治疗患者的选择。ENTER 研究是第一个 III 期随机临床试验，其中将 WBRT 联合厄洛替尼与单独 WBRT 在具有多个 BM 的 NSCLC 患者中进行比较。在本试验中，我们优化了我们的维持策略，以顺铂为基础的化疗联合培美曲塞或紫杉醇用于EGFR野生型亚组。我们的 iPFS 分析显示，在 ITT 人群和EGFR中，WBRT 联合厄洛替尼组和单独 WBRT 组之间没有显着优势-突变亚群。在 ITT 人群中，两个治疗组在 PFS 或 OS 方面也没有统计学上的显着差异。疗效与 Lee 等人的结果基本一致，但我们的结果最好克服了参与者因极低频率的 EGFR 突变引起的偏见。

　　该试验设计能够在EGFR突变亚组中对 WBRT 与同步厄洛替尼（erlotinib）与 WBRT 与序贯厄洛替尼进行平行研究。实际上，具有BMs的EGFR突变 NSCLC 的最佳管理是一个不断发展的范例。EGFR-TKI 是一种强大且广泛有效的 BMs 治疗策略，甚至比 WBRT 更有效；因此，最近的研究集中在EGFR突变 NSCLC 患者的 WBRT 和 EGFR-TKI 的多模式方法上。一项汇总的回顾性临床研究表明，在 EGFR 患者中，放疗后给予 EGFR-TKI 比预先使用 EGFR-TKI 延长放射治疗的 OS更长- 突变 NSCLC，但这项研究不是随机的，并且未能使用颅内进展作为最佳主要终点。此外，我们进一步探讨了 WBRT 加同时和顺序厄洛替尼的结果和毒性。在EGFR突变患者亚组中，两组之间未观察到 iPFS、PFS 或 OS 的显着性，这表明 WBRT 与同步厄洛替尼可能不优于序贯厄洛替尼。EGFR 突变肿瘤患者治疗失败的原因可能是 WBRT 对 EGFR-TKI 穿透 BBB 的剂量相关影响。目前有研究报道吉非替尼的脑脊液穿透力在照射30-40 Gy后增强。因此，用于 WBRT 的剂量可能不足，或者在 WBRT 几乎完成之前，TKI 对 BM 的影响可能并不显着。此外，厄洛替尼在第一代 TKI 中具有最佳的脑脊液渗透性，并且常规观察到单独对厄洛替尼的临床中枢神经系统 (CNS) 反应，这表明即使没有辐射的帮助，厄洛替尼也可以穿透 BBB。因此，这可以解释为什么在本研究中，与 WBRT 和序贯厄洛替尼相比，在 WBRT 中同时添加厄洛替尼没有观察到额外的益处。

　　WBRT 加厄洛替尼（erlotinib）组中的药物相关 AE 与 WBRT 单独组相似，除了 WBRT 加厄洛替尼组中痤疮样皮疹和皮肤干燥的发生率略高。没有患者因不良反应而退出或减少厄洛替尼剂量。RTOG 0320 是另一项涉及评估厄洛替尼与 WBRT + SRS 相关的疗效和毒性的 III 期研究，由于应计限制，该研究已关闭。两项试验之间相对较大的 AE 差异的可能解释可能与本试验中使用的 SRS 的组合或野生型 EGFR 患者的非标准后续治疗有关。对于神经认知功能，尽管关于是否使用 MMSE 准确评估神经认知功能的争论仍在继续，但与 Hopkins Verbal Learning Test-Revised 相比，我们根据 Aoyama 及其同事的发现选择使用 MMSE。根据 MMSE 评分，在 13 个月的随访期间，两组之间的变化没有显着差异，但平均 MMSE 评分显示出有利于联合组的差异。基线 MMSE 评分 <27 的患者在数值上更有可能经历显着的 MMSE 评分增加而不是下降，这表明至少有一些由肿瘤本身引起的 CF 基线缺陷可以通过有效的治疗来逆转。尽管患者人数和 MMSE 依从性确实随着时间的推移而下降，但没有迹象表明在任何关键评估时间点，更强化的治疗与更高的 CF 下降率相关。因此，在EGFR中继续使用厄洛替尼似乎是安全的-在治疗过程中接受脑放射的突变患者，联合治疗并未引起过度的 CF 损害。与其他研究相似，WBRT 与同时厄洛替尼的组合具有良好的耐受性，没有意外的神经毒性。

　　与单独使用 WBRT 相比，这项多机构试验未能发现在 ITT 人群或EGFR突变 NSCLC 患者中同时使用厄洛替尼（erlotinib）和 WBRT 的效果。在EGFR突变亚组中， WBRT 联合厄洛替尼并没有显着改善 WBRT 单独组的iPFS，PFS 或 OS 也没有改善。两种干预措施都是安全且耐受性良好的。微信扫描下方二维码了解更多：