伊马替尼(imatinib)引起的心血管毒性的发生率和严重程度

　　我们试图确定 GIST 和其他肉瘤患者中伊马替尼（imatinib）引起的心血管毒性的发生率和严重程度，并使用细胞培养和体外模型探索伊马替尼引起的心脏毒性。

　　方法

　　为了确定 GIST 和其他接受伊马替尼的肉瘤患者严重心脏不良事件的发生率和意义，我们对 219 名接受伊马替尼治疗的连续患者进行了回顾性分析。进行了伊马替尼对培养的心肌细胞的体外研究和来自用伊马替尼处理的小鼠的心脏裂解物的生化研究，以确定伊马替尼的潜在心脏毒性作用。

　　结果

　　8.2% 的患者发生了 III 级或 IV 级潜在的心脏毒性不良事件（主要是水肿或积液），药物治疗可以控制，并且很少需要减少剂量或停止伊马替尼。心律失常、急性冠状动脉综合征或心力衰竭并不常见，在接受治疗的患者中发生率不到 1%。然而，在小鼠模型系统中施用伊马替尼导致抑制已知在心脏应激反应中重要的蛋白激酶的活化。

　　结论

　　我们得出结论，伊马替尼（imatinib）是心脏毒性的一个不常见原因，并且发生的心血管不良事件在识别和治疗后是可控的。尽管如此，我们的临床前研究结果表明，伊马替尼仍然是一种潜在的心脏毒素。此外，长期伊马替尼治疗的心脏后果仍然未知。因此，我们建议根据美国心脏协会预防和治疗心力衰竭的指南，对接受伊马替尼治疗的患者进行心血管疾病危险因素的治疗。

　　在接受伊马替尼（imatinib）治疗的 GIST 患者中，在大多数情况下，心功能不全似乎与严重水肿或积液的发展没有因果关系。GIST 患者伊马替尼治疗期间出现新的 LV 功能障碍的明显 CHF 发生在 1/219 患者（0.4%）中，在这种情况下伊马替尼或 perifosine 与 CHF 发展的因果关系尚不清楚。与没有心脏病史的患者相比，患有既往心脏病或 CAD 多重危险因素的 GIST 患者在接受伊马替尼治疗时更容易发生心脏不良事件。由于本研究不包括用于比较的安慰剂组，因此无法知道这是否高于未接受伊马替尼治疗的患者群体。GIST 患者中因伊马替尼引起的 PCAE 并不常见、可控、

　　此外，我们使用体外试验表明伊马替尼对心肌细胞的作用不同于阿霉素的既定促凋亡作用。然而，虽然以临床相关剂量施用伊马替尼并没有改变体内小鼠心脏功能，但我们发现已知对心脏应激反应至关重要的途径在伊马替尼治疗数周后受到强烈抑制。这些发现表明，伊马替尼治疗可能会增加在压力条件下发生心功能不全的可能性。或者，独立于 Akt 和 ERK1/2 激活的补偿机制可能会在压力条件下将伊马替尼引起的心脏毒性降至最低。

　　伊马替尼（imatinib）对心脏 Akt 和 ERK1/2 磷酸化的影响是不同的，但可能与先前报道的伊马替尼对心脏 ER 应激反应的影响相加。导致 Akt 和 ERK1/2 激活阻断的伊马替尼上游靶点是我们非常感兴趣的。一些报告表明，Abl 激酶是伊马替尼在心肌细胞中的关键靶点。虽然 MAPK 和 Akt 通路是 Abl 激酶信号传导的推定效应器，但以前没有描述过伊马替尼对心肌细胞中这种信号传导通路的直接影响。

　　另一种可能性是伊马替尼（imatinib）通过抑制 PDGFR 信号传导对心脏产生影响。PDGFR 是伊马替尼的既定目标，Akt 和 MAPK 通路都是 PDGFR 信号转导的关键效应器。虽然 PDGFR 信号传导在心脏中的作用在很大程度上尚未探索，但最近的研究表明，心肌细胞中 PDGFR 的激活可能通过对 Akt 信号传导的影响发挥心脏保护作用Abl、PDGFR 或其他靶点抑制对伊马替尼对心肌细胞中 MAPK 和 Akt 通路的影响是我们实验室深入研究的主题。

　　最近，美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准伊马替尼（imatinib）辅助用于 GIST 切除但未指定治疗持续时间的患者。尽管这些患者的 GIST 可能会治愈，但他们可能会服用伊马替尼多年。任何病因的 HF 的早期检测和管理对于该患者群体都很重要。因此，基于其潜在的心脏毒性、长期给药和患者的长期生存，我们认为接受伊马替尼治疗的患者可以被认为是 A 期患者（有心力衰竭的风险），并且 AHA 指南在该阶段的应用患者是一种合理的方法，可以预防用这种显着药物治疗的患者发生的长期心脏并发症。

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