AML中的维奈托克Venetoclax的耐药性详情

　　与最初的预期相反，发现 AML（急性髓系白血病;）细胞系、原发性患者样本和小鼠原发性异种移植物对维奈托克（venetoclax）非常敏感。在原发性患者来源的细胞中，IC50中值约为 10 nmol/L，并发生线粒体凋亡2 小时内。AML 的离体敏感性优于在 CLL 模型中观察到的敏感性。在复发/难治性 AML 或先前未治疗的患者中单药 维奈托克（每天 800 毫克）的 II 期研究中被认为不适合强化化疗的患者，总体缓解率 (ORR) 为 19%，且抗白血病活性不符合国际工作组 (IWG) 的缓解标准在另外 19% 中观察到。与临床前发现一致，表明异柠檬酸脱氢酶 1/2 (IDH1/2) 突变的 AML 对 BCL-2 抑制特别敏感，12 名 (33%) 患者中有 4 名患有IDH1/2突变实现了完全反应 (CR) 或完全反应但血细胞计数恢复不完全 (CRi)。BH3 分析证明了 维奈托克的靶向线粒体作用机制，并预期确定了 BCL-XL或 MCL- 1 依赖作为潜在的抵抗机制。 在最近的一份报告中，研究人员对一组通过长期暴露于 维奈托克产生的耐 维奈托克髓性白血病细胞系进行了表征，并发现获得性耐药性确实是由 MCL-1 和 BCL-XL的上调驱动的。 有趣的是，不仅可以通过靶向 MCL-1 和 BCL-XL使耐药性 AML 细胞系对 维奈托克重新敏感，先发制人地靶向后者中的一个或两者实际上可以延迟或阻止获得 维奈托克耐药性。 这些发现对 AML 初始治疗的选择具有明显的意义。

　　基于先前的研究表明，MEK 抑制剂可有效下调 AML 细胞系和原代 AML 细胞（包括 CD34+38-123+白血病起始细胞）中的 MCL-1，并在体内与 ABT-737（诱导 MCL-1通过 ERK 激活），MEK 抑制剂 cobimetinib (Cotellic®) 和 维奈托克的 I/II 期联合临床试验已在复发或难治性 AML 患者中启动 。

　　在该试验的另一组中，维奈托克与 idasanutlin 联合使用，后者是小鼠双分钟同源物 2 (MDM2) 的抑制剂，MDM2 是 p53 的重要负调节剂。由于MDM2抑制剂的作用机制，即激活p53依赖性细胞凋亡，患者必须具有功能性，即野生型TP53。十年前发表的第一代 MDM2 抑制剂 Nutlin-3a 和 ABT-737 在 AML 中的临床前研究表明，该组合可显着协同诱导线粒体凋亡。 这些现象背后的一个关键概念是 Nutlin-3a 主要在 S 期和 G2/M 细胞中诱导 p53 介导的细胞凋亡，而 ABT-737 主要在 G1（以最低 BCL-2 蛋白为特征的细胞周期阶段）诱导细胞凋亡Nutlin-3a 还增强 ABT-737 诱导的来自急变危象患者的增殖和静止 CD34+慢性髓性白血病 (CML) 祖细胞的细胞凋亡(BC).最近，在TP53中研究了 idasanutlin 和 venetoclax 的组合-野生型 AML 细胞系（包括 OCI-AML3 细胞，它们对 维奈托克和 idasanutlin 均具有相对抗性，其特点是基础 MCL-1 表达水平高）和异种移植（皮下和原位）小鼠模型。该组合在体外和体内均具有协同作用，并且通过联合治疗抑制 MCL-1 被证实有助于该方案的卓越活性。 从机制上讲，发现 维奈托克会导致 MCL -1 通过增加 ERK2 的磷酸化来稳定和上调，这种现象被 idasanutlin 激活的 p53 迅速逆转。

　　与部分下调 MCL-1 和 BCL-XL的 BCR-ABL TKI 结合使用，维奈托克协同靶向 CML-BC 患者样本和BCR-ABL转基因小鼠中的静止干细胞/祖细胞。由于 fms 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 向下游发出信号以调节 BCL-2 家族的多个成员，例如通过 PI3K/AKT/mTOR 和 MEK/ERK 途径，而索拉非尼除了抑制 FLT3 外，还下调 MCL -1 通过抑制翻译和诱导内质网 (ER) 应激，在FLT3突变的 AML中将索拉非尼与维奈托克联合使用具有合理的临床前依据，并且计划进行临床试验。索拉非尼和 ABT-737 在 AML 细胞系和原发性 AML 样本中的协同作用，伴随着 BIM 的上调和 MCL-1、X 连锁细胞凋亡抑制剂 (XIAP) 和存活素的下调已经被证明。最近报道了在所有 AML 患者的强化化疗中添加索拉非尼的益处，无论FLT3突变状态如何，可能会将这种方法的适用性扩展到FLT3突变的AML 之外。

　　使用 siRNA 对抗主要抗凋亡蛋白的临床前研究表明，在 AML 细胞系中，BCL-XL和 MCL-1 的沉默，而不是 BCL-2 的沉默，导致与阿扎胞苷的不同程度的协同作用。这些发现是通过使用 ABT-737 和 维奈托克的研究进行了概括，与 维奈托克相比，前者使大多数骨髓细胞系和主要患者样本对阿扎胞苷的敏感性更强，后者主要在较高剂量下与阿扎胞苷产生协同作用。 BCL-XL和 MCL的沉默-1 增加了 维奈托克的活性。 在其他研究中，阿扎胞苷和 ABT-737 的组合已显示以不依赖 p53 的方式协同诱导原发性 AML 细胞凋亡，并伴有阿扎胞苷诱导的 MCL-1 下调。非常有希望的结果已在一项正在进行的 IB 期临床试验中报告了 venetoclax 与阿扎胞苷或地西他滨联合用于 65 岁或以上新诊断为不适合强化化疗的 AML 的患者。 报告的 ORR 为 76%前 39 名患者；在具有低风险细胞遗传学和IDH1/2突变的患者中，这一比例分别为 88% 和 82% 。达到 CR/CRi 的中位时间为 29.5 天。

　　谷氨酰胺水平控制 AML 细胞中的线粒体氧化磷酸化，以及谷氨酰胺酶的药理学抑制（例如，通过 CB-839），该酶催化谷氨酰胺向谷氨酸的限速转化，诱导增殖停止和线粒体凋亡的激活，这是维奈托克可协同增强AML 与突变 IDH 酶，产生致癌代谢物 2-羟基戊二酸 (2-HG) 而不是正常的 α-酮戊二酸 (α-KG)，造成谷氨酰胺成瘾，可能特别容易受到谷氨酰胺酶抑制，与 BCL-2 抑制一样。

　　最后，鉴于 MCL-1 在 AML 中的关键重要性，激活/上调 NOXA 的药理学策略，例如诱导 ER 应激，可能在治疗上是有用的。Pevonedistat，一种一流的小型-在 AML 中具有单剂活性的蛋白质 neddylation 分子抑制剂，通过引起 c-Myc 积累上调 NOXA，并与 AML 中的 维奈托克和 navitoclax 协同作用。ONC201 是一种一流的亚胺吡啶酮，可在原发性 MCL 和 AML 样本中诱导不依赖 p53 的细胞凋亡并靶向 AML 干细胞和祖细胞，已被证明可通过触发非典型的综合应激反应来增加转录因子 ATF4 的翻译(ISR) 不依赖于翻译起始因子 eIF2α 磷酸化的增加。ONC201 显着下调 MCL-1，并且发现 BCL-2 过表达可防止 ONC201 诱导的细胞凋亡。因此，ONC201 和维奈托克协同触发 AML 和 MCL 细胞系的细胞凋亡。更多详情可咨询下方微信。