维奈托克venetoclax耐药的途径和机制

　　维奈托克（venetoclax）是一种 BCL-2 抗凋亡蛋白的“BH3 模拟物”拮抗剂，用于慢性淋巴细胞白血病的批准代表了转化凋亡研究的一个重要里程碑。维奈托克已经获得了治疗急性髓性白血病的“突破性”称号，并且正在对许多其他肿瘤类型进行研究。然而，对 BCL-2 抑制剂单一疗法的耐药性可能会迅速出现。多项研究表明，其他两种主要的抗凋亡 BCL-2 家族蛋白 BCL-XL和 MCL-1，是对维奈托克耐药的主要决定因素。这为将维奈托克与其他靶向药物合理组合以规避耐药性开辟了可能性。在这里，我们总结了最有希望的组合，并强调了那些已经在临床试验中的组合。人们也越来越认识到，不同的肿瘤对单个 BCL-2 家族蛋白表现出不同程度的成瘾，并且需要改进当前的“BH3 分析”技术。最后，热切期待BCL-XL和 MCL-1 的有效和选择性拮抗剂的成功临床开发。

　　然而，在这项 I 期研究中，没有患者之前接受过 BCR 通路抑制剂；此外，在复发或难治性 CLL 和缺失 17p 患者的关键试验中，报告了低得多的 CR（或不完全计数恢复的 CR，CRi）率 (8%)，只有 5 名患者 (5%) 以前曾接触过依鲁替尼、idelalisib 或其他 BCR 通路抑制剂。一项正在进行的试验正在研究维奈托克单药治疗在依鲁替尼和idelalisib后复发或难治的 CLL 患者。该试验的早期结果最近公布：ORR 为 70 % 在先前的 ibrutinib 组中，在先前的 idelalisib 组中为 48%；独立审查仅记录了 1 个 CRi（在之前的依鲁替尼组中）。 然而，单药维奈托克可以在一些复发/难治性 CLL 患者中诱导最小残留病 (MRD) 阴性 CR。MRD 阴性已被证明是 CLL 长期结果的有力预测因子，与治疗线和治疗类型无关。

　　基于对复发/难治性 (R/R) 急性髓细胞性白血病 (AML) 患者作为单一药物的良好疗效，以及与低甲基化药物 (HMA) 联合在一线环境中取得的令人鼓舞的结果，维奈托克与 HMA 联合使用，还获得了 FDA 的“突破性治疗指定”，用于治疗无法接受强化化疗的先前未经治疗的 AML。

　　维奈托克是一种真正的“BH3 模拟物”（一种能够通过模拟促凋亡蛋白的 BH3 结构域结合并拮抗 BCL-2 家族抗凋亡蛋白的小分子）。如下文进一步讨论的，许多其他化合物最初被认为是 BH3 模拟物，但后来发现通过其他机制诱导肿瘤细胞死亡。多年来开发蛋白质-蛋白质小分子抑制剂的努力相互作用最终导致 ABT-737 的发现，这是第一个真正的 BH3 模拟物和抗凋亡蛋白 BCL-2、BCL-XL和 BCL-w 的特异性拮抗剂。临床相关的类似物 ABT- 263 (navitoclax)，很快被开发出来，但在该药物的临床试验中观察到显着的靶向（通过 BCL-XL抑制）血小板减少限制了其临床效用。

　　由于 BCL-XL是血小板的关键促生存因子，维奈托克（以前称为 ABT-199、GDC-0199）是通过逆向工程合理设计的，使用navitoclax的化学支架生成特异性靶向 BCL-2 的分子，同时保留 BCL-XL和血小板。与 ABT 一样-737 和 navitoclax，维奈托克也抑制 BCL-w。示意性地描述了维奈托克的作用机制。维奈托克口服吸收良好（至少 65%），主要通过肝脏代谢清除（约为给药剂量的三分之二），其余部分（可能未吸收的母体药物）作为母体药物及其硝基还原代谢物排出体外。更多详情可咨询下方微信。