乐伐替尼(E7080)的剂量递增研究

　　乐伐替尼 (E7080) 是一种口服多激酶抑制剂，在临床前模型中对肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成具有抑制作用。我们在乐伐替尼 1 期剂量递增研究中评估了药效学 (PD) 生物标志物与患者临床结果之间的相关性。

　　方法

　　在剂量递增的 1 期研究中，血浆血管生成蛋白被评估为对乐伐替尼反应的潜在 PD 生物标志物。乐伐替尼在 3 周的周期内每天两次给药给 27 名患者；治疗 2 周，然后休息 1 周直至停药。在第 1 周期的第 1 天（基线）、第 8 和第 15 天以及第 2 周期的第 1、第 8 和第 15 天收集血浆蛋白的血液样本。使用选定的临床结果，包括肿瘤缩小和不良事件 (AE)用于药代动力学参数和 PD 生物标志物的相关分析。

　　结果

　　肿瘤缩小和 PD 生物标志物的变化（血管内皮生长因子 [VEGF] 和基质细胞衍生因子 1 α [SDF1α] 水平升高和可溶性 VEGF 受体 2 [sVEGFR2] 水平降低）与乐伐替尼暴露量增加显着相关。观察到的 VEGF、SDF1α 和 sVEGFR2 水平的变化在第 1 周期的第 15 天保持不变，但在 1 周的休息期间恢复到基线水平，在第 2 周期重新开始治疗也引起了类似的变化。最严重的高血压等级、蛋白尿和疲劳与第 1 周期第 8 天 VEGF 和 HGF 的变化有关。最大肿瘤缩小与增加的 SDF1α 水平相关。降低的 sVEGFR2 水平也与肿瘤缩小和高血压、蛋白尿和疲劳的频率相关。

　　结论

　　在血浆血管生成蛋白中观察到的 PD 生物标志物变化与乐伐替尼 (E7080) 诱导的肿瘤缩小和 AE 相关。我们的研究结果需要进一步评估与血管生成相关的血浆蛋白作为乐伐替尼活性的潜在生物标志物。

　　在这项研究中，我们观察到毒性和肿瘤缩小与 PK 参数和 VEGF、SDF1α 和 sVEGFR2 水平的 PD 变化显着相关。虽然评估 PK 参数需要多次采样和分析，但更容易监测血浆标志物的 PD 变化。更重要的是，PD 生物标志物可以反映肿瘤和宿主组织响应治疗的生物学变化，并可能对患者监测有用。

　　基于毒性发生率的适应性治疗方法可能有效地维持治疗并增加 VEGF 抑制剂的治疗益处。在接受乐伐替尼治疗的患者中报告了与治疗相关的高血压和蛋白尿的发展，以及其他 VEGF 信号通路抑制剂的临床研究。我们观察到，第 1 周期 VEGF 和 HGF 水平的变化与最严重的高血压、蛋白尿和疲劳程度相关。监测 VEGF 和 HGF 的血浆水平可能有助于预测毒性，并且通过识别需要加强监测的患者，它可能会降低 AE 发生率或严重程度恶化的风险。

　　VEGF 和 HGF 对血压的影响可以通过它们诱导内皮增殖和有助于保护和修复血管内皮细胞来解释。HGF 可响应于升高的血压而上调以对抗内皮功能障碍。这一概念得到最近报道的支持，即 HGF 治疗对外周动脉疾病产生治疗益处。

　　高血压和蛋白尿是抗血管生成 VEGF 抑制剂的主要毒性，它们的发作可能表明 VEGF/VEGFR 通路受到抑制。然而，高血压和蛋白尿是抗血管生成药物反应的生物标志物的假设仍然没有定论。用于相关性分析的毒性定义和基线疾病研究标准的差异以及伴随药物的使用可能会影响分析。在这项研究中，乐伐替尼的肿瘤缩小与蛋白尿显着相关，但与高血压或疲劳无关。由于抗肿瘤药物导致的肿瘤缩小具有肿瘤类型特异性，因此需要在未来的 2 期和 3 期研究中进行进一步分析，以检验毒性对乐伐替尼临床疗效的预测价值。

　　血浆蛋白的 PD 变化可能反映了对乐伐替尼 (E7080) 治疗的生物学反应。在这项研究中，PD 生物标志物的变化与乐伐替尼治疗相关，并且在 1 周的休息期间减少。这些数据表明，乐伐替尼的持续给药可以维持临床活性。在随后的乐伐替尼研究中采用了这种连续给药方案 。

　　对乐伐替尼 (E7080) 诱导的与血管生成相关的血浆生物标志物水平变化的分析表明，血管生成抑制可能与患有多种实体瘤的患者的临床结果相关。进一步研究血管生成 PD 生物标志物的水平及其与 lenvatinib 治疗实体瘤类型临床结果的潜在关系似乎是必要的，并可能为治疗决策提供信息。微信扫描下方二维码了解更多：