乐伐替尼(lenvatinib)和索拉非尼交替治疗甲状腺癌

　　在过去十年中，已经广泛研究了几种酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，它们破坏了参与甲状腺癌增殖和肿瘤发生的途径。两种不同的 TKI，乐伐替尼（lenvatinib）和索拉非尼，最近获得了美国 FDA 和欧洲药品管理局的批准。迄今为止，TKI 反应的持续时间还不够长，最终会出现耐药性。本研究的目的是研究一种新的治疗方案 SoLAT，它交替使用索拉非尼和乐伐替尼治疗难治性甲状腺癌。

　　方法

　　来自生化和组织学证实为侵袭性 RAI 难治性甲状腺乳头状癌患者的侵袭性甲状腺乳头状癌 (PTC) 细胞系交替暴露于索拉非尼和乐伐替尼。通过将源自患者的侵袭性 PTC 细胞系注射到雌性 BALB/c 裸鼠的侧腹获得人甲状腺癌细胞异种移植物。荷瘤小鼠交替使用索拉非尼和乐伐替尼治疗。进行细胞活力测定、免疫荧光分析、共聚焦成像、免疫印迹分析、细胞周期的流式细胞术分析和管形成测定。

　　结果

　　SoLAT 对晚期 PTC 细胞系比单独治疗更有效。免疫印迹分析表明，SoLAT 显着增加细胞周期抑制剂（p53 和 p21）和促凋亡因子（Apaf-1 和 cleaved caspase 3）的水平，并降低阳性细胞周期调节剂（cyclin D1、CDK4、CDK6）和抗-凋亡因子（p-NFκB、Bcl-2）。增加亚G0/G1在 SoLAT 组中观察到细胞群，导致细胞凋亡、细胞周期停滞和晚期 PTC 细胞活力的强烈抑制。SoLAT 通过抑制 FGFR 降低了 EMT 标志物（如波形蛋白、E-钙粘蛋白、Snail 和 Zeb1）的水平。在异种移植模型中，索拉非尼或乐伐替尼单独治疗并未显着抑制源自患者的侵袭性 PTC 细胞异种移植肿瘤，而 SoLAT 显着抑制这些肿瘤的增殖。

　　结论

　　在通过诱导细胞周期停滞来抑制 PTC 进展方面，SoLAT 比索拉非尼或乐伐替尼（lenvatinib）单独治疗更有效。使用体外细胞培养和体内异种移植模型的研究提供了使用 SoLAT 缩小肿瘤的证据。我们认为这些影响可能是由于侵袭性 PTC 模型中 EMT 介导的耐药性降低。

　　据我们所知，这是第一项研究表明，在通过诱导细胞周期停滞来抑制 PTC 肿瘤进展方面，使用 TKI 乐伐替尼（lenvatinib）和索拉非尼 (SoLAT) 交替治疗比索拉非尼或乐伐替尼单独治疗更有效。已有研究测试交替放化疗代替同步放化疗治疗鼻咽癌，研究显示交替治疗套细胞淋巴瘤 。在转移性肾细胞癌中测试了连续使用两种酪氨酸激酶抑制剂。

　　使用体外细胞培养和体内异种移植模型的研究提供了替代转换组中肿瘤缩小的证据。我们认为这些影响可能是由于侵袭性 PTC 模型中 EMT 介导的耐药性降低。

　　索拉非尼和乐伐替尼（lenvatinib）之间不良副作用的频率和性质不同。手足皮肤反应是索拉非尼最常见的副作用，而高血压是乐伐替尼最常见的副作用。我们的研究结果表明，与单独使用药物相比，交替使用药物时 IC50降低，这表明这可能是降低药物毒性的一种选择。与联合治疗相比，在间歇治疗的情况下，药物在被排出体外之前可能是有效的；然而，这需要进一步的体内证据。这些发现可能有助于开发一种降低毒性和增强药物功效的治疗方案。

　　目前的研究表明，在通过诱导细胞周期停滞和降低 EMT 介导的耐药性来抑制 PTC 进展方面，SoLAT 比索拉非尼或乐伐替尼（lenvatinib）单独治疗更有效。微信扫描下方二维码了解更多：