间歇性脉冲达可替尼(Dacomitinib)治疗肺癌

　　达可替尼（Dacomitinib）是第二代不可逆的表皮生长因子受体 (EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。临床前数据表明，达可替尼的间歇性脉冲给药可能会抑制 EGFR T790M。

　　方法：

　　我们评估了间歇性脉冲达可替尼在分子未选择的患者和携带 EGFR T790M 的肺癌患者（临床试验注册号NCT01858389）中的安全性、药代动力学和有效性。

　　结果：

　　38 名患者在研究中接受了脉冲达可替尼治疗；队列 A 中有 16 名患有 EGFR T790M，队列 B 中有 22 名未进行分子选择。队列 A 的 16 名患者中有 1 名患者对研究治疗有部分反应（ORR 6.3%，95% CI 0.2-30.2%）。队列 A 的中位无进展生存期 (PFS) 为 2.3 个月，队列 B 的中位 PFS 为 1.6 个月。不良事件概况与标准日剂量达可替尼相似，最常见的治疗相关毒性发生在 >20% 的患者中，包括腹泻、皮疹、口腔炎、恶心、皮肤干燥、甲沟炎、疲劳和食欲下降。

　　结论：

　　间歇性脉冲达可替尼安全且耐受性相对较好，但对携带 EGFR T790M 的患者或未选择的非小细胞肺癌患者无效。

　　这项研究是第一项评估 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的脉冲间歇给药的前瞻性研究。该研究评估了携带 EGFR T790M 的肺癌患者以及一个单独的非分子定义队列的给药方案。我们在任何一个队列中都没有看到这种治疗方案的足够功效。间歇性脉冲达可替尼耐受性相对较好，不良事件特征类似于达可替尼的标准每日剂量。队列 A 中的大多数患者能够在没有过度毒性的情况下进行剂量递增。来自 PK 和 ECG 数据的观察结果支持，在与使用 45 mg 每日剂量达可替尼方案观察到的稳态相当的暴露情况下，对心脏复极或左心室射血分数异常风险增加没有影响。

　　随着我们更好地了解 EGFR 突变肺癌的生物学，我们现在可以更好地辨别谁将从 EGFR 定向治疗中受益。这项研究是在厄洛替尼的 SATURN 和 IUNO 研究以及 ARCHER 1009 达可替尼研究的结果发表之前启动的，该研究评估了分子未选择的 EGFR 野生型患者中的 EGFR 抑制剂。本研究的队列 B 中的大多数患者没有致敏 EGFR 突变；我们现在不认为达可替尼疗法对这些患者有效。

　　尽管脉冲式达可替尼给药达到了更高的峰值浓度，但该策略并未转化为临床益处。尽管有令人信服的临床前数据，但迄今为止唯一一项关于脉冲 EGFR TKI 的前瞻性研究，即每周两次脉冲厄洛替尼和每日低剂量厄洛替尼的 1 期研究也未能阻止 EGFR T790M 的出现。尽管脉冲剂量不断增加，但抑制 T790M 所需的厄洛替尼浓度在临床上是无法实现的。同样，在临床前研究中指出，根除 EGFR T790M 所需的达可替尼的高峰值浓度在患者中可能无法实现。虽然 EGFR TKI 的脉冲给药也可能导致优越的中枢神经系统控制，中枢神经系统活动不是本研究的终点，因此未收集此数据。最后，寻求使用高剂量第二代 EGFR TKI 治疗 EGFR T790M 的策略与批准在第一代或第二代 EGFR TKI 进展后有效的奥希替尼的相关性变得不那么重要。

　　总之，间歇性脉冲达可替尼（Dacomitinib）是安全且耐受性良好的，但由于在队列 A 中缺乏疗效，目前尚未进一步开发这种给药方案。然而，标准每日剂量的达可替尼是 EGFR 突变肺癌的有效一线治疗方法。在 ARCHER 1050 3 期研究中，EGFR 突变肺癌患者接受达可替尼与吉非替尼治疗的中位 PFS 为 14.7 个月。标准每日剂量的达可替尼应被视为一线环境中 EGFR 突变肺癌患者的新治疗选择。微信扫描下方二维码了解更多：