尼达尼布(nintedanib)是否可以增强抗肿瘤免疫力

　　肿瘤微环境 (TME) 中的癌症相关成纤维细胞 (CAF) 抑制抗肿瘤免疫，酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布（nintedanib）具有抗纤维化作用。

　　方法

　　我们进行了一项临床前研究，以评估尼达尼布是否可以通过靶向 CAF 来增强抗肿瘤免疫力，从而改善对免疫检查点阻断 (ICB) 的反应。

　　结果

　　尽管尼达尼布（nintedanib）在体外并未抑制 B16-F10 黑色素瘤细胞的生长，但它在这些细胞形成肿瘤的同基因小鼠模型中延长了存活时间，这表明它对 TME 的影响没有直接的细胞毒性。基因表达谱确实表明尼达尼布影响抗肿瘤免疫和纤维化。尼达尼布增加了 CD8+T 细胞的肿瘤浸润和颗粒酶 B 的产生，并且其抗肿瘤活性因抗体介导的这些细胞的消耗而减弱，表明尼达尼布抑制了 CD8+中的肿瘤生长T细胞依赖性方式。此外，尼达尼布抑制成纤维细胞的增殖和活化。最后，nintedanib 与 ICB 的组合在 B16-F10 荷瘤小鼠中显示出增强的抗肿瘤功效。

　　结论

　　我们的研究结果表明，尼达尼布（nintedanib）靶向 CAF，从而减弱 TME 的免疫抑制性质并促进 CD8+T 细胞的肿瘤内积累和活化，这些作用有助于增强与 ICB 组合的抗肿瘤活性。

　　我们的体外和体内结果表明，尼达尼布（nintedanib）通过靶向包括免疫细胞和成纤维细胞在内的 TME 在 B16-F10 荷瘤小鼠中发挥间接抗肿瘤活性。因此，这种活性似乎是通过促进 CD8+TIL 的浸润和活化以及抑制 CAF 的增殖和活化来介导的。尼达尼布在与 PD-1 阻断联合使用时也显示出增强的抗肿瘤功效。

　　生长因子，如血小板衍生生长因子 (PDGF)、FGF 和 VEGF 是纤维化的重要驱动因素，这种作用是通过这些因子与成纤维细胞上的相应受体结合并随后刺激这些细胞的增殖来介导的。尼达尼布与这些受体的ATP结合袋竞争性结合，从而抑制配体诱导的肺成纤维细胞增殖。尼达尼布的这种抗增殖作用不仅限于肺，而且还显示出这种药物可以减弱 PDGF 诱导的源自全身性硬化症个体的真皮成纤维细胞的增殖和迁移。在临床环境中，已发现尼达尼布治疗通过减轻肺功能丧失来减缓特发性肺纤维化患者的疾病进展。实验结果表明，尼达尼布可抑制纤维化的基本过程，无论器官如何，以及其在纤维化相关疾病患者中已确立的抗纤维化临床疗效，尼达尼布已被研究为 CAF 的潜在靶向药物。因此，一项临床前研究表明，尼达尼布在体外抑制了患者来源的肺 CAF 的增殖和激活，这一发现与我们目前的数据一致。

　　一项针对晚期非小细胞肺癌患者（包括一些之前接受过 ICB 治疗的患者）的 1b/2 期临床试验表明，尼达尼布与 PD-1 抑制剂 nivolumab 和 CTLA-4 抑制剂 ipilimumab 的组合耐受性良好并具有临床益处，12 名患者中有 2 名（17%）达到部分缓解（ClinicalTrials.gov 标识符NCT03377023）。在先前 ICB 治疗后出现疾病进展的 7 名患者中，有 1 名 (14%) 也对联合治疗取得了部分反应，表明该方案有可能克服 ICB 耐药性。此外，一项针对晚期实体瘤患者的篮子 1 期研究发现，nintedanib 和 PD-1 抑制剂 pembrolizumab 的组合发挥了显着的抗肿瘤作用，缓解率为 25%（12 名患者中有 3 名）（NCT02856425）。在一组恶性胸膜间皮瘤患者中，有 6 名 (21%) 人对该治疗方案产生了部分反应。我们的临床前数据表明，PD-1 阻断剂和尼达尼布作为 CAF 靶向药物的组合具有增强的抗肿瘤作用，支持这些正在进行的试验的基本原理。

　　总之，我们的研究结果表明，尼达尼布（nintedanib）通过靶向 CAF 促进抗肿瘤免疫，并且尼达尼布和 PD-1 阻断剂的组合显示出增强的抗肿瘤功效。因此，有必要对尼达尼布作为 CAF 靶向药物联合 PD-1 抗体进行临床评估。微信扫描下方二维码了解更多：