迈吉宁/曲美替尼口服和静脉内药代动力学

　　这项在四名实体瘤患者中进行的 1 期、单中心、开放标签研究的目的是确定 2 mg 口服剂量曲美替尼（迈吉宁）的绝对生物利用度。曲美替尼是一种口服生物可利用的、可逆的和选择性的 MEK1 和 MEK2 活化和激酶活性的变构抑制剂。

　　方法

　　一种微量示踪剂研究方法，其中 5 μg 放射性标记的 iv 微剂量曲美替尼与未标记的 2 mg 口服片剂制剂同时给予，用于同时恢复 iv 和口服药代动力学参数。

　　结果

　　曲美替尼（2 mg 片剂）的最小二乘均值（90% 置信区间）绝对生物利用度为 72.3%（50.0%、104.6%）。口服给药后的中位tmax为 1.5 小时，几何平均终末半衰期为 11 天。iv 给药后的几何平均清除率和分布容积分别为 3.21 lh-1和 976 l，导致终末消除半衰期为 11 天。

　　结论

　　曲美替尼（迈吉宁）的绝对生物利用度为中等至高，而首过代谢较低。

　　本研究的主要目的是确定同时给予放射性标记的 iv 微量示踪剂剂量 (5 μg) 和未标记的口服治疗剂量 (2 mg 片剂) 后曲美替尼的绝对生物利用度 (F )。为了能够在给予 5 μg iv 微量示踪剂剂量后确定浓度，验证了 AMS 测定的定量下限为 1.1 pg ml-1。根据 AUC(0,tlast)，曲美替尼的绝对生物利用度为 72.3%（范围 45.7%–92.8%，表明口服 2 mg 片剂的生物利用度为中度至高度。

　　曲美替尼（迈吉宁）具有 3.21 lh-1的低 iv 血浆 CL （0.94 lh-1血液清除率），约为肝血流量的 1%（其中肝血流量为 81 lh-1和血：血浆比为 3.4）。高绝对生物利用度和低清除率表明曲美替尼的肝提取率低和首过代谢受限。较大的Vss(976 l) 表明曲美替尼可大量分布到组织中。分布迅速，单次口服和静脉内给药后初始浓度大幅下降（在tmax的 24 小时内下降 5 倍和 21 倍）证明了这一点， 分别）。在稳态条件下，在 FTIH 研究中，每天一次服用曲美替尼 (2 mg) 后，受试者的峰谷比为 1.8。这可能是由于重复给药时分布过程不太明显。

　　口服给药后暴露量较高的受试者在静脉内给药后也有高暴露量。此外，与体重较高的男性受试者相比，体重较低的女性受试者的暴露量较高，这与群体 PK 分析的结果一致，其中口服清除率 (CL/F) 受性别和体重的影响，而分布清除率则为受体重影响。

　　口服和静脉内给药后的估计半衰期分别为 11 天和 10 天。在食物效应研究 (MEK113709 21)中确定的半衰期约为 5 天，可能是由于采样周期较短（最多 7 天），而累积半衰期仅为 4 天。使用群体 PK 模型，估计男性和女性受试者的终末半衰期分别为 3.9 天和 4.8 天，并且与有效半衰期一致。尽管消除阶段很长，但预计每天重复给药 2 mg 后的稳态暴露将在 15 至 20 天内达到。这是因为归因于长消除阶段的 AUC 对总 AUC 的贡献很小。

　　总之，iv 微量示踪剂研究方法揭示了中/高口服生物利用度、低首过代谢和延长的终末消除期对曲美替尼（迈吉宁）PK 的贡献。尽管该研究由于研究人群（即患者数量较少）而有其局限性，但这种方法的优点是研究时间框架更短（与传统的交叉设计相比）和同时收集静脉和口服药代动力学参数，变异性降低.对于具有长半衰期的曲美替尼，静脉微量示踪剂方法特别有用。这种方法避免了传统交叉研究所需的长时间清除期，并允许患者通过进入翻转研究立即接受治疗，并且还允许在恢复必要的 PK 参数的同时招募少量患者。因此，iv 微量示踪剂研究为评估绝对生物利用度提供了一种创新且有效的方法，并可应用于一系列治疗领域和化合物类别。

　　微信扫描下方二维码了解更多：