非小细胞肺癌（NSCLC）患者的脑转移通常被认为是晚期疾病的终末期。克唑替尼（Xalkori）是一种用于 ALK 重排 NSCLC 患者的小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。在此，我们进行了一项回顾性研究，探讨克唑替尼如何影响中国人群脑转移晚期 ALK 重排 NSCLC 患者的脑转移控制和总体预后。共纳入 34 名患者，其中 20 名（58.8%）患者在克唑替尼治疗前有基线脑转移。在克唑替尼之前的脑转移患者中，脑转移后的总生存期（OS）显着长于克唑替尼之后的脑转移患者（中位 OS，分别为未达到和 10.3 个月，p= 0.001)。克唑替尼治疗前后发生脑转移的患者的全身无进展生存期（PFS）也存在显着差异（21.2 个月与 13.9 个月，p= 0.003）。总之，在克唑替尼治疗期间发生脑转移的 ALK 重排 NSCLC 患者可能比克唑替尼治疗期间发生脑转移的患者从克唑替尼中获益更多。
NSCLC 患者的脑转移在 15% 至 40% 的 ALK 重排患者中在首次诊断后发生，并且在至少一种先前的全身治疗失败后大约三分之一 ，通常被认为是晚期疾病的末期。克唑替尼被认为是一种小分子 ALK 抑制剂，对血脑屏障的渗透性较差。临床试验 PROFILE 1005 和 1007 的子集分析报告了在接受克唑替尼治疗的 ALK 重排晚期 NSCLC 患者中，12 周时的颅内疾病控制率 (DCR) 和 ORR 分别为 56% (62%) 和 18% (33%)，中位颅内进展时间 (TTP) ) 的 7 个月 (13.2 个月) 分别在先前未治疗 (治疗) 脑转移的患者中。报道了克唑替尼在基线脑转移患者和无基线脑转移患者之间的 ORR 相似（68.4% 对 69.5%，p= 0.904），无基线脑转移患者的中位 PFS 显着延长（10.0 个月对 7.0 个月，p= 0.021)。然而，这些患者的成熟总生存期仍处于初级阶段。
据我们所知，我们对克唑替尼（Xalkori）在晚期 ALK 重排 NSCLC 和脑转移患者中的回顾性研究代表了在现实世界中关注中国人群总体预后的第一个也是最大的数据。
在我们的研究中，所有患者的全身 ORR 为 29.4%，克唑替尼前脑转移患者的脑病灶 ORR 为 15.0%，这似乎明显低于临床试验 PROFILE 1005 和 1007 的结果。然而，我们研究中的 2 年 OS 率（76.2% 和 64.9%）与 Johung KL 等人观察到的相似。（72% 和 66%）在一项多机构研究中提供了美国最大的 ALK 重排 NSCLC 脑转移患者长期结局数据集。
我们的分析表明，在克唑替尼（Xalkori）治疗前有基线脑转移的患者中，与克唑替尼治疗前没有脑转移的患者相比，脑转移后的 OS 显着更长（中位 OS，未达到 vs. 10.3 个月，p= 0.001）。克唑替尼治疗前后发生脑转移的患者的全身 PFS 也存在显着差异（21.2 个月 vs. 13.9 个月，p= 0.003)。在 Johung KL 等人。研究表明，他们对放射治疗控制中枢神经系统疾病做出了如此大的贡献。在我们的研究中，我们还计算了通过脑局部治疗分层的脑转移后的 OS。无论是否接受局部治疗，克唑替尼治疗前后发生脑转移的患者脑转移后 OS 存在显着差异（分别为p= 0.042 和 0.03）。在我们的研究中，该结果排除了脑局部治疗作为 OS 的混杂因素。
此外，为了研究一线治疗是否对脑转移后的 OS 有影响，我们还分析了按一线治疗分层的 OS。在所有一线化疗患者中，克唑替尼（Xalkori）前发生脑转移的患者脑转移后OS明显优于克唑替尼后发生脑转移的患者（p= 0.023)。这一结果表明，这些脑转移患者在一线化疗失败后仍可从克唑替尼中获益。克唑替尼获得性耐药可能部分解释了这一结果，克唑替尼治疗期间的脑转移可能是这种耐药的强烈信号。几项研究已经讨论了这种获得性耐药的机制。主要机制包括 ALK 酪氨酸激酶突变、ALK 拷贝数增加、旁路信号传导的激活和下游信号通路的操纵 。对于克唑替尼耐药的患者，一种有希望的治疗方法是第二代 ALK TKI，如色瑞替尼、艾乐替尼和布加替尼。色瑞替尼通过血脑屏障更有效地扩散，已在接受先前克唑替尼治疗的患者中显示出显着的 CNS 活性，中位颅内反应时间为 12.8 个月。
总之，我们的数据表明，与在克唑替尼（Xalkori）治疗期间发生脑转移的患者相比，基线脑转移的 ALK 重排 NSCLC 患者可能从克唑替尼中获益更多。微信扫描下方二维码了解更多：
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