托法替尼/托法替布对肺炎球菌和流感疫苗免疫原性的影响

　　评估托法替尼（又名：托法替布）对肺炎球菌和流感疫苗免疫原性的影响。

　　方法

　　我们使用 23 价肺炎球菌多糖疫苗 (PPSV-23) 和 2011-2012 三价流感疫苗对类风湿性关节炎患者进行了两项研究。在研究 A 中，未接受过托法替尼/托法替布治疗的患者被随机分配至托法替尼 10 mg 每日两次或安慰剂组，按背景甲氨蝶呤分层并在 4 周后接种疫苗。在研究 B 中，已经接受每天两次 10 mg 托法替尼（联合或不联合甲氨蝶呤）的患者被随机分为两组：那些继续（“连续”）或中断（“停用”）托法替尼 2 周，然后在随机化后 1 周接种疫苗.在这两项研究中，在接种疫苗后 35 天测量滴度。

　　结果

　　在研究 A (N=200) 中，与安慰剂 (68.4%) 相比，较少的托法替尼患者 (45.1%) 产生令人满意的肺炎球菌反应，并且托法替尼 (尤其是甲氨蝶呤) 的肺炎球菌滴度较低。相似比例的托法替尼/托法替布治疗和安慰剂治疗的患者出现令人满意的流感反应（分别为 56.9% 和 62.2%），尽管较少的托法替尼患者（76.5%）出现保护性流感滴度（三种抗原中的两种或多种≥1:40）与安慰剂相比（91.8%）。在研究 B (N=183) 中，相似比例的连续和退出患者对 PPSV-23（分别为 75.0% 和 84.6%）和流感（分别为 66.3% 和 63.7%）有满意的反应。

　　结论

　　在开始使用托法替尼/托法替布的患者中，观察到对 PPSV-23 的反应减弱，但对流感没有反应，特别是在同时服用甲氨蝶呤的患者中。在现有的托法替尼使用者中，临时停药对流感或 PPSV-23 疫苗反应的影响有限。

　　我们在 RA 患者中进行了两项试验，以评估托法替尼/托法替布对 PPSV-23 和三价季节性流感疫苗的疫苗反应的影响。在未接受过托法替尼的患者（研究 A）中，随后开始使用托法替尼与对 PPSV-23 的反应减弱有关，尤其是在同时服用甲氨蝶呤的患者中。对于流感疫苗反应，仅在接受托法替尼治疗且服用背景甲氨蝶呤的患者中注意到反应降低，尽管在所有暴露亚组中获得满意免疫反应的患者比例通常相似。在研究 B 中，在目前的托法替尼使用者中，这些数据表明，出于疫苗接种目的暂时停用托法替尼对任一疫苗的免疫原性影响不大，尽管在持续使用托法替尼的患者中观察到抗肺炎球菌滴度的小幅下降，特别是那些服用背景甲氨蝶呤的患者。总的来说，这些研究表明托法替尼降低了对 PPSV-23 的反应，尤其是与甲氨蝶呤联合使用时，而且托法替尼治疗对流感疫苗反应的影响有限。

　　这些研究旨在解决两个不同患者组的临床相关疫苗接种问题：正在考虑接受托法替尼/托法替布治疗的患者和目前正在接受托法替尼治疗的患者。关于 PPSV-23 反应，在两项研究中都观察到了相似的趋势，尽管在开始托法替尼的未接受过托法替尼的患者中获得令人满意的 PPSV-23 反应的患者较少（研究 A）。本研究中接种疫苗时存在的较高 RA 疾病活动性可能导致该研究中所有暴露亚组的总体肺炎球菌反应较低。总之，这两项研究表明，甲氨蝶呤和托法替尼单药治疗会导致对 PPSV-23 疫苗的反应性降低相似，并且当同时施用时，反应会发生更大的降低。在观察暴露亚组的 GMFR 反应时，这些趋势在两项研究中都很明显。对于大多数血清型，无 DMARD 亚组患者报告的 GMFR 最高，托法替尼/托法替布和甲氨蝶呤单药治疗亚组的反应较低且相似，托法替尼/甲氨蝶呤组合亚组报告的 GMFR 最低。

　　然而，值得注意的是，在这两项研究中，所有暴露亚组中的大多数患者都达到了主要结果指标，并对 PPSV-23 取得了令人满意的体液反应。一个重要的例外是研究 A 中的患者开始使用背景甲氨蝶呤的托法替尼：只有 31.6% 的患者对 PPSV-23 产生了令人满意的反应。研究 A 的数据表明，为了最大限度地提高 PPSV-23 的反应性，如果可能，临床医生应在托法替尼或甲氨蝶呤治疗之前接种疫苗。然而，研究 B 的数据表明，与托法替尼/托法替布相关的反应减少相对较少，因此为了接种疫苗而暂时停药几乎没有益处。疫苗接种后延长托法替尼恢复时间可能会促进更大的疫苗反应。

　　对于流感疫苗接种，无论治疗组或暴露亚组如何，每项研究中相似比例的患者达到满意免疫反应的主要结果测量。尽管在研究 A 中注意到使用托法替尼/托法替布和同时使用甲氨蝶呤的患者的反应降低，但只有 50.9% 达到主要终点，而无 DMARD 亚组为 67.4%。与未使用 DMARD 相比，使用任一药物（或两者）的暴露亚组也注意到 GMFR 下降趋势。然而，在研究 B 中，没有注意到与治疗组或暴露亚组相关的一致影响；主要和次要结局均不受托法替尼或甲氨蝶呤单药治疗或联合治疗的影响。综合来看，

　　生物和非生物 DMARDs 对 RA 患者流感和 PPSV-23 免疫反应的影响是一个重要的话题，并且已经报道了许多研究。对于非生物 DMARD，最好研究甲氨蝶呤对免疫反应的影响，而对于 PPSV-23，其负面影响已得到充分证明。抗肿瘤坏死因子 (anti-TNF) 治疗和 PPSV-23 免疫原性的数据各不相同：一些研究报告了降低，而其他研究则表明效果很小或没有。

　　总之，我们进行了两项研究来评估 PPSV-23 和流感疫苗接种与托法替尼/托法替布使用相关的最佳时机。在新开始使用托法替尼的患者中，我们的结果强调托法替尼可以降低 PPSV-23 的免疫原性至与甲氨蝶呤相似的程度，特别是当这两种 DMARD 同时使用时，而流感反应受到的影响最小。因此，临床医生应考虑在开始这些疗法之前提供 PPSV-23。一旦患者已经在使用托法替尼，我们的结果表明，暂时停用托法替尼对任何一种疫苗的反应几乎没有影响，并且大多数患者将对任何一种疫苗产生令人满意的反应。

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