托法替尼(tofacitinib)治疗后血脂水平的变化和心血管事件的发生率

　　与普通人群相比，银屑病关节炎 (PsA) 患者患心血管疾病 (CVD) 的风险更高。托法替尼（tofacitinib）是一种口服 Janus 激酶抑制剂，用于治疗 PsA。由于托法替尼会增加一些患者的循环血脂水平，我们评估了接受托法替尼 5 或 10 mg 每天两次加常规合成疾病缓解抗风湿药物治疗的活动性 PsA 患者的CVD危险因素和主要不良心血管事件 (MACE )。

　　方法

　　数据来自 2项III期研究（托法替尼在银屑病关节炎中的疗效和安全性 [OPAL Broaden] 和托法替尼在对TNF抑制剂反应不足的银屑病关节炎患者中[OPALBeyond]）和 1 项正在进行的长期扩展（开放标签托法替尼在银屑病关节炎中的扩展研究 [OPALBalance]，数据截止日期为 2017 年 1 月；数据库未锁定）。结果包括空腹血脂水平、血压、高血压相关不良事件（AE；包括高血压、高血压和血压升高）和MACE。

　　结果

　　总体而言，纳入了 783 名接受托法替尼（tofacitinib）治疗的患者。在 3 个月和 6 个月时，托法替尼 5 mg 和 10 mg 的低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-c) 和高密度脂蛋白胆固醇 (HDL-c) 水平较基线增加的百分比范围为 9% 至 14%；未观察到LDL-c：HDL-c 或总胆固醇：HDL-c 比率的有意义的变化。血压保持稳定24个月。58 名患者 (7.4%) 有高血压相关的AE；没有一个是致命的（发病率 [IR] 每 100 患者年 4.81 [95% 置信区间 (95%CI) 3.65–6.22]）。5 名患者 (0.6%) 有MACE(IR 0.24 [95%CI0.05–0.70]）；2是致命的。

　　结论

　　托法替尼（tofacitinib）治疗 PsA 后第 3 个月的血清脂质水平升高与类风湿性关节炎和银屑病的观察结果一致。高血压相关AE和MACE的IR低；长期随访正在进行中。

　　在针对活动性 PsA 患者的 OPAL Broaden 和 OPAL Beyond III 期研究中，在第 3 个月接受托法替尼（tofacitinib） 5 和 10 mg BID 治疗后，观察到血脂水平呈剂量依赖性增加 10-15%，并且在一个月内没有明显的进一步变化6. HDL-c 与其他脂质同时增加，并且没有观察到 LDL-c:HDL-c 或总胆固醇:HDL-c 比率的有意义的变化。这些变化与其他托法替尼研究中对 RA 和银屑病患者的血脂水平观察结果一致，此外，与安慰剂相比，托法替尼 5 和 10 mg BID 在 3 个月内使 CRP 水平从基线显着且一致地降低，并且报告高血压的患者比例（由 MedDRA 高血压标准化 MedDRA 查询定义）在治疗组之间相似，具有可比的 IR。尽管与普通人群相比，PsA患者的 CVD 和心脏代谢疾病的风险更高，并且由于血脂比、CRP水平和血压/高血压是已知的CVD危险因素。综上所述，该分析显示，使用托法替尼 5 或 10 mg BID 治疗后 CVD 风险没有进一步增加。这一结论与观察到的 MACE 的 IR 一致，这与基于人群的 PsA 纵向研究 (IR 0.57)以及接受苏金单抗 (IR 0.6)或优特克单抗的患者中观察到的结果大体一致(IR 1.23)用于治疗 PsA 或银屑病。此外，在对 RA（IR 范围0.19-0.58）和银屑病（IR 0.37）患者的汇总分析中，IR 与接受托法替尼治疗的患者相似。

　　在活动性全身炎症的情况下（例如在 RA 中）抑制循环胆固醇水平早已得到认可。然而，与对照组相比，已观察到 PsA 患者的 LDL-c 和甘油三酯升高，PsA 患者的高甘油三酯血症和代谢综合征发生率高于 RA 患者。PsA 中的血脂异常可能是 PsA 中的皮肤和关节炎症与炎症细胞因子升高相关的结果，这可诱导 CRP2的肝脏合成.其他因素，如肥胖和饮食，也可能涉及。PsA 的隐匿发作也可能意味着 PsA 患者比其他炎症性疾病患者暴露于活动性疾病的时间更长，使他们面临更大的脂质变化风险。此外，全身炎症的负担，连同氧化应激和疾病活动，已被证明在增加 PsA 患者的 CVD 风险和 MACE 风险中发挥作用。为了进一步了解 PsA 患者的血脂与 CVD 风险之间的联系，研究非传统的血脂风险因素，如 HDL 相关的对氧磷酶 1 活性和 HDL 相关的血清淀粉样蛋白 A 可能是有益的。事实上，与健康对照组相比，PsA患者的对氧磷酶 1 活性降低，而在银屑病患者中，托法替尼治疗可增加对氧磷酶 1 的活性并降低 HDL 相关的血清淀粉样蛋白 A。

　　在 PsA 患者中，至第 6 个月血脂水平升高的幅度和剂量依赖性与 RA 和银屑病患者的托法替尼（tofacitinib）研究结果一致。因为 LDL-c 的增加与 HDL-c 的增加平行，所以没有观察到总胆固醇：HDL-c 比率的有意义的变化。此外，高血压的发生率不受治疗剂量的影响，CRP 水平降低，MACE 的发生率较低，与其他 PsA 治疗相似。值得注意的是，活动性 PsA 患者的 MACE 发生率在 RA 和银屑病之前的托法替尼研究报告的范围内，并且与其他PsA治疗的文献报道的数据基本一致。总之，目前没有证据表明用托法替尼治疗 PsA 会增加 CVD 风险；然而，需要长期随访并且正在进行中。注意到高血压相关 AE 和 MACE 的患者数量较少。

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