托法替尼(tofacitinib)对类风湿关节炎骨代谢的影响

　　Janus 激酶 (JAK) 抑制剂用于治疗类风湿性关节炎 (RA)。我们评估了托法替尼（tofacitinib）对骨密度和骨标志物的影响以及 RA 的临床和实验室参数。托法替尼稳定骨密度并导致骨转换的正平衡。

　　介绍

　　Janus 激酶 (JAK) 抑制剂成为类风湿性关节炎 (RA) 的新治疗选择。我们几乎没有关于它如何影响面积和体积骨矿物质密度 (BMD) 和骨转换标志物的信息。本研究的目的是评估 1 年托法替尼治疗对 RA 骨代谢的影响。

　　方法

　　30 名患有活动性疾病的 RA 患者接受 5 mg bid 或 10 mg bid tofacitinib 治疗 12 个月。我们测定了 DAS28、CRP、IgM 类风湿因子 (RF) 和抗环瓜氨酸肽 (CCP) 水平，以及血清硬化素、骨钙素 (OC)、P1NP、DKK-1、OPG、RANKL 和 25-羟基维生素D3。面积和体积 BMD 分别通过 DXA 和外周定量 CT (QCT) 进行评估。

　　结果

　　26 名患者（每组 13 名）完成了研究。托法替尼通过抑制 DAS28、CRP 和 HAQ 在临床上有效。这伴随着进一步骨质流失的减弱。托法替尼治疗显着增加 OC、OPG 和维生素 D3，同时降低 CTX 水平（p< 0.05）。DXA 显示，年龄和多种骨标志物（OC、CTX、P1NP、RANKL）与 L2-4 和股骨颈 BMD 呈负相关。CRP、DAS28 和 RANKL 通过 QCT 反向确定体积 BMD。年龄、CRP、抗 CCP 和 DKK-1 影响托法替尼治疗对 BMD 变化的影响。

　　结论

　　一年的托法替尼（tofacitinib）治疗稳定了 RA 患者的 BMD，并导致骨转换的正平衡，如骨生物标志物所示。需要进一步的研究来评估 JAK 抑制剂对炎症性骨丢失的潜在有益作用。

　　据我们所知，这可能是第一个为期 1 年的前瞻性研究，评估接受托法替尼（tofacitinib）治疗的 RA 患者的骨状态，包括面积和体积 BMD，以及骨生物标志物。我们还比较了 5 mg bid 和 10 mg bid 的剂量。

　　RA 与全身性骨质疏松症以及导致关节周围糜烂的局部骨吸收有关。已有大量研究表明，生物制剂可抑制 RA 中骨质疏松症和关节周围糜烂的发展。我们和其他人报告说，生物制剂也可能影响骨转换和骨生物标志物的产生。包括托法替尼在内的 JAK 抑制剂已成为有效的靶向合成 DMARD，其疗效和安全性可与生物制剂媲美。_托法替尼抑制局部骨丢失，因为在临床试验中这种化合物抑制了放射学进展。托法替尼抑制 RANKL 表达和破骨细胞依赖性骨吸收 ，它还刺激成骨细胞功能并稳定 Wnt 依赖性骨形成 。

　　我们的许多患者患有骨质减少症，有些患者还患有骨质疏松症。最终，30 名患者中有 24 名完成了研究。两种剂量的托法替尼（tofacitinib）均导致显着的临床改善和全身炎症的抑制。与此同时，一年的托法替尼治疗减缓了骨质疏松症的进一步发展，因为面积和体积 BMD 都没有随时间变化。这些发现可以通过上述 JAK 抑制的骨代谢效应来解释。然而，我们无法将我们的 BMD 数据与任何其他报告进行比较，因为尚未就托法替尼对 BMD 变化的影响进行前瞻性研究。另一方面，在靶向治疗时代之前，RA 患者的 BMD 每年下降约 2-5% 。在我们的研究中，总体而言，托法替尼治疗期间不同部位的面积骨丢失百分比在 0.2% 和 1.5% 之间。在某些部位可以观察到治疗后 BMD 增加。

　　关于骨转换，我们评估了上述 12 种骨生物标志物。一年的托法替尼（tofacitinib）治疗增加了 OC、OPG 和 25OHVITD3 并降低了 CTX 水平。因此，骨形成标志物和 25OHVITD3 增加，而骨吸收标志物减少，导致骨转换的正平衡。托法替尼治疗后 25OHVITD3 水平升高可能至少部分与功能能力和身体活动的通常改善有关，当比较两种剂量时，10 mg 托法替尼每天两次增加 OPG 并降低 CTX 也导致正平衡。然而，我们在 5 毫克的投标子集中没有看到这些影响。在其他研究中，托法替尼降低了 RANKL 的产生并增加了 OPG/RANKL 比率 。

　　总之，托法替尼（tofacitinib）治疗减缓了 RA 的骨丢失。面积 BMD 的独立预测因子是年龄、OC 和 CTX，而体积 BMD 的独立预测因子是 CRP 和 RANKL。年龄、CRP、ACPA 和 DKK-1 影响托法替尼治疗对 BMD 变化的影响。需要进一步的研究来评估托法替尼和其他 JAK 抑制剂对炎症性骨丢失的潜在有益作用。微信扫描下方二维码了解更多：