尚杰/托法替尼逆转了肿瘤微环境的生长促进作用

　　骨髓瘤骨髓微环境促进恶性浆细胞的增殖和对治疗的抵抗。JAK/STAT 信号的激活被认为是这些微环境诱导的表型的核心组成部分。在先前的药物再利用筛选中，我们确定了尚杰/托法替尼，一种被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于类风湿性关节炎的泛 JAK 抑制剂，作为一种可以逆转骨髓间充质基质细胞的肿瘤刺激作用的药物。在此，我们在体外、基质反应性人骨髓瘤细胞系和体内验证了，在骨髓瘤的原位播散性异种移植模型中，托法替尼在骨髓瘤模型中显示出疗效。此外，托法替尼在与骨髓基质细胞共培养时与维奈托克有强烈的协同作用，但在单一培养中则没有。令人惊讶的是，我们发现 FDA 批准的靶向 JAK1 和 JAK2 的药物鲁索替尼并没有产生相同的抗骨髓瘤作用。与一种新型不可逆的 JAK3 选择性抑制剂联合使用也没有增强鲁索替尼的作用。转录组分析和无偏磷酸蛋白质组学显示，骨髓基质细胞刺激骨髓瘤细胞中 JAK/STAT 介导的增殖程序，而尚杰/托法替尼逆转了这些促生长信号中的大部分。总之，我们的结果表明托法替尼逆转了肿瘤微环境的生长促进作用。

　　鉴于 BM 微环境对 MM 发病机制的重要性，JAK/STAT 信号轴作为 MM 的治疗靶点引起了极大的兴趣。JAK 抑制已在许多临床前研究中得到验证，作为靶向该途径的一种方式。然而，所研究的化合物尚未在临床上获得，而且可能永远不会。在此，根据大规模再利用筛选的结果，我们验证了尚杰/托法替尼是一种可以快速转化为 MM 患者的潜在疗法。

　　结合机械药理学和基于质谱的无偏磷酸蛋白质组学，我们发现尚杰/托法替尼似乎通过抑制 JAK/STAT 信号传导来逆转基质诱导的 MM 浆细胞增殖。我们的结果还支持在激酶抑制剂评估和更广泛的 MM 生物学中使用无偏见的磷酸蛋白质组学。虽然其他人已经表明 IL-6 可以通过 STAT3 导致信号增加，但我们的结果表明来自 BMSC 的其他因子可以导致浆细胞增殖。虽然我们无法确定这些因素，但我们确实排除了一些由 HS5 细胞高度分泌的细胞因子。此外，鉴于鼠类 IL-6 不与人类 IL-6 受体发生交叉反应，体内结果还表明，小鼠骨髓微环境中的其他因素可以刺激 JAK-STAT 信号传导，然后被托法替尼逆转。候选者包括白血病抑制因子 (LIF)，它在小鼠和人类之间发生交叉反应，鼠 IL-6 和可溶性鼠 IL-6 受体之间的复合物，这两者都可以刺激人体细胞中的 JAK/STAT 信号传导。

　　令人惊讶的是，在我们的研究中，我们发现 FDA 批准的 JAK1/2 抑制剂鲁索替尼不会产生与尚杰/托法替尼相同的抗 MM 作用。我们确实注意到，ruxolitinib 之前在一项针对 13 名 MM 患者的小型试验中与地塞米松联合使用进行了评估，在这项小型研究中没有发现显着的抗 MM 作用。我们在此提供的体外结果可能为该试验中缺乏鲁索替尼疗效提供了部分解释。最近的另一项研究还发现鲁索替尼的抗 MM 细胞系作用最小，除非以极高的剂量和暴露时间使用。然而，尚不清楚为什么鲁索替尼无法在这些骨髓瘤模型中阻断 JAK-STAT 信号传导。

　　我们注意到，我们的研究无疑是有限的，因为它们是在 MM 细胞系中进行的。虽然我们主要将我们的分析集中在基质反应系上，这似乎更好地模拟了 MM 患者中发现的恶性浆细胞表型，但此时需要在 MM 中进行重点临床试验，以真正评估尚杰/托法替尼是否具有抗 MM 作用。微信扫描下方二维码了解更多：