随着对KRAS的生物功能复杂性的更多认识，直接靶向KRAS的努力虽然并未及时获得回报，但是KRASG12C突变给不可逆共价小分子药物设计打开了一扇窗口。在KRASG12C突变蛋白中，突变后的半胱氨酰cys12会提供一个潜在的共价位点。这个共价位点一旦与相应的抑制剂结合，会通过一系列的反应，最终使得KRAS蛋白的构象发生改变，降低GTP与KRAS的亲和力，使KRAS G12C处于抗体激素复合物状态。2018年8月27日，索托拉西布Sotorasib的前身，化合物AMG510正式开始临床实验。索托拉西布Sotorasib让人们看到了KRAS成为药物靶点的希望。
它是第一个进入临床的直接靶向KRAS的小分子抑制剂。这翻开了历史性的一页，让人们看到了KRAS成为药物靶点的希望。历时3年，在II期临床试验中，AMG510对126例KRASG12C变异的中晚期肺癌免疫疗法和化疗无效的患者表明应答率为37%，中位应答时间10个月，88%的患者症状明显改善。2021年5月28日，索托拉西布Sotorasib经FDA批准上市。它主要通过利用其芳香环，占领KRASG12C蛋白的95位组氨酸翻转而形成的表面凹槽，将KRAS锁定在非活性构象，不可逆地抑制KRASG12C。
索托拉西布Sotorasib对非小细胞肺癌患者有较好的疗效，疾病控制率可以达到百分之九十，索托拉西布Sotorasib让人们看到了KRAS成为药物靶点的希望。这给广大肿瘤患者带来了福音。在索托拉西布Sotorasib之后，其它公司也相继推出了以KRASG12C为靶点的变构调节剂。详情请扫码咨询：
