卡马替尼（又名卡玛替尼）是一种口服的 ATP 竞争性 MET 抑制剂。卡马替尼被证明对 MET 有效且具有高度特异性，选择性超过其他人类激酶 10,000 倍以上，并在 MET 驱动的小鼠肿瘤模型中抑制 MET 依赖性肿瘤细胞增殖和肿瘤生长。在具有各种 MET 激活机制（包括MET外显子 14 改变）的细胞系或患者来源的异种移植模型中观察到显着的抗肿瘤活性。
值得注意的是，在 MET 激活与其他致癌改变（例如EGFR突变）共同发生的那些模型中，卡马替尼（又名卡玛替尼）和 EGFR TKI 的组合导致抗癌活性增强。在 Frampton等人的初步报告中。, 两名MET外显子 14 突变的 NSCLC 患者对卡马替尼表现出部分反应。这些患者被纳入 I 期开放标签剂量递增研究，其中包含扩展部分 (NCT01324479)，以评估卡马替尼的安全性和耐受性，推荐剂量为每天两次 400 毫克（片剂）或 600 毫克（胶囊） , 在晚期 MET 失调的 NSCLC 患者中。在METGCN 6 和/或METex14 突变患者中观察到具有临床意义的抗肿瘤活性。在MET外显子 14 突变的四名患者中，有三名观察到肿瘤反应，其中一名已确认完全反应。重要的是，在这个 I 期试验中，卡马替尼（又名卡玛替尼）具有可接受的安全性。最常见的与药物相关的 3 级或 4 级 AE 是恶心、外周水肿和疲劳，发生在 4% 的患者中。
II 期 GEOMETRY mono-1 (NCT02414139) 是一项多中心、非随机、开放标签、多队列、2 期研究，在EGFR野生型和ALK阴性 NSCLC 患者中评估卡马替尼（400 mg 口服，每天两次）MET改变，包括MET外显子 14 跳跃突变或MET放大。患者根据MET状态和之前的治疗线被分配到队列中。主要终点是由盲法独立审查委员会 (BIRC) 评估的 ORR，次要目标包括反应持续时间 (DoR)、PFS、OS 和安全性。来自第 4 组和第 5b 组的初步结果，包括MET外显子 14 突变的患者（无论MET扩增状态/基因拷贝数），分别接受全身治疗（未使用先前的 MET 抑制剂）或未接受治疗的患者，分别表明与接受过治疗的患者相比，初治患者使用卡马替尼的 ORR 和 PFS 更高。在两个队列中都观察到了快速和持久的反应。卡马替尼（又名卡玛替尼）还显示出显着的颅内活性并具有良好的安全性，大多数 AE 为 1/2 级。最常见的治疗相关不良事件是外周水肿、恶心、血肌酐升高和呕吐。
2020 年 5 月 6 日，基于这些积极的结果，FDA 加速批准卡马替尼（TABRECTA，诺华）用于其肿瘤具有 MET 的转移性非小细胞肺癌成年患者外显子 14 跳跃突变，并且还批准了 FoundationOne CDx 测定（Foundation Medicine, Inc.）作为卡马替尼的伴随诊断。最近，GEOMETRY mono-1 研究的最终结果已经发表，并显示该药物在这一分子定义的 NSCLC 亚组中具有强大的抗肿瘤活性。在MET外显子 14 跳跃突变的NSCLC 患者中，接受过治疗的患者的 ORR 为 41%，DoR 为 9.7 个月。在初治患者中，ORR 和 DoR 分别为 68% 和 12.6 个月。此外，未接受过先前治疗的患者（12.4 个月）的中位 PFS 比先前接受过治疗的患者（5.4 个月）有所改善。在独立神经放射学审查委员会评估的 13 名患者中，共有 12 名患者颅内疾病得到控制，其中 7 名患者出现颅内反应。根据导致MET外显子 14 跳跃突变或同时发生MET扩增的遗传改变类型，未观察到对卡马替尼的反应存在显着差异。
在这项研究中，卡马替尼（又名卡玛替尼）在MET扩增和 GCN ≥ 10 NSCLC患者中也显示出活性证据，尽管程度低于MET患者外显子 14 改变。接受过治疗的患者的 ORR 为 29%，而接受过治疗的患者为 40%。值得注意的是，该研究的这些队列中包括的大多数患者都是男性，并且有吸烟史。这些最终结果证实了良好的安全性，主要显示 1/2 级和可逆的不良事件；其中最常见的是外周水肿、恶心、呕吐和血肌酐水平升高。
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