胃癌与遗传易感性的关系更为开放。在我们对胃癌患者的 RNA 测序研究中，Runt 相关转录因子 3 (RUNX3) 表达在胃癌中显着下调。我们发现 RUNX3 水平降低与 c-MET 显着相关（r = - 0.4216，P = 0.0130）。此外，c-MET 表达是胃癌靶向治疗的候选者。因此，在本研究中，评估了c-MET抑制剂INC280卡马替尼对c-MET扩增阳性或阴性的胃癌细胞的抗癌作用。
结果
INC280卡马替尼处理抑制 c-MET 扩增的 MKN45（RUNX3 阳性）和 SNU620（RUNX3 阴性）弥漫型细胞的生长。然后，INC280 在 MKN45 细胞中显示出最高的抑制率和凋亡率，IC 50s最低，但在 c-MET 减少的 MKN28（肠型）细胞中则不然。我们还表明INC280卡马替尼 抑制 MKN45 细胞中的 WNT 信号通路和 SNAIL 表达。数据表明INC280卡马替尼可用作预防或治疗 c-MET 扩增阳性的弥漫性胃癌的治疗剂。
癌症是一种由基因改变引起的疾病。因此，我们对 GC 样本及其匹配的相邻正常组织进行了 RNA-seq，以识别遗传改变。RNA-seq 研究表明，RUNX3 水平降低与 c-MET 显着相关，但细胞系在 RUNX3 和 c-MET 之间不相关。RUNX3 丢失是 GC 进程中的一个早期事件，原因是异常的 Wnt/β-catenin 信号转导，它介导 GC 中的 EMT ，这是一个上皮细胞转化为迁移和侵袭性细胞的过程。
c-MET扩增存在于 2-20%的GC中，并且与不良结果相关。已知 c-MET 可激活癌细胞增殖、迁移和肿瘤侵袭。最近的临床前研究表明，c-MET 抑制剂，包括 onartuzumab、foretinib、crizotinib 和 PHA-665752，在 GC 患者的临床试验中均失败。因此，确定对 c-MET 抑制敏感的合适的 c-MET 阳性 GC 组是一个紧迫的问题。因此，在本研究中，筛选了 c-MET 抑制剂药物以确定它们是否可以用作使用 MKN45 细胞生长抑制测定法治疗 GC 的治疗剂。在测试的六种c-MET抑制剂药物中，INC280表现出较高的抑制活性；因此，选择该药物进行进一步研究。INC280卡马替尼可对抗假定的 c-MET 依赖性肿瘤类型。在本研究中，INC280卡马替尼表现出更高的抑制率和凋亡率，表明在 MKN45 细胞中具有治疗效用。当用INC280卡马替尼处理 MKN45 细胞时，总 c-MET、磷酸化 c-MET、总 β-连环蛋白、CCND1、c-MYC、CD31 和 SNAIL 蛋白或基因的水平降低。相比之下，磷酸化 β-连环蛋白、RUNX3、E-钙粘蛋白和 GSK-3β 的水平增加。我们的结果还表明INC280卡马替尼可能通过降低 SNAIL 表达来抑制 EMT。事实上，我们的结果表明 INC280 以及 GSK3β 介导的信号传导通过抑制弥漫性 GC 中的 c-MET 磷酸化来抑制 Wnt/β-连环蛋白信号传导。
这项研究的结果表明，与正常的邻近胃粘膜相比，c-MET 和 RUNX3 在 GC 中的表达差异，并发现低 RUNX3 水平与 c-MET 过表达和肿瘤复发之间存在相关性。INC280卡马替尼在 c-MET 表达的弥漫性 GC 中显示出显着的抑制活性。我们的体外研究强烈支持 INC280 的临床评估，它可以防止 c-MET 相关的 GC。
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