卵巢癌的 5 年生存率约为 40%，而诊断为晚期的女性（大多数）仅为 27%。这表明迫切需要新的治疗方法来提高存活率。最近的分子特征极大地提高了我们对该疾病的理解，并允许识别潜在的新靶点。一种感兴趣的途径是 HGF/c-MET 轴。HGF/c-MET 轴的激活已在某些卵巢肿瘤中得到证实，并被发现与总体存活率降低相关，表明其作为治疗靶点的潜力。本研究的目的是确定一种新型、高效、可口服生物利用的 c-MET 抑制剂卡玛替尼（capmatinib）在阻断卵巢癌转移中重要的细胞表型方面的功效。使用体外和在离体模型中，我们证明卡玛替尼（capmatinib） 抑制 HGF 诱导的 c-MET，并减少下游信号传导。卡玛替尼（capmatinib）处理可将 HGF 刺激的趋化性和随机迁移降低至未刺激细胞中所见的水平。此外，卡玛替尼（capmatinib）处理可显着降低 HGF 诱导的癌细胞与腹膜组织的粘附。总的来说，这些数据表明卡玛替尼抑制了许多促进卵巢癌转移的细胞行为，作为治疗卵巢癌患者的候选药物值得进一步研究。
在美国，每 20 名女性癌症相关死亡中就有 1 人死于卵巢癌，已在 30-70% 的卵巢癌病例中发现 c-MET 的高表达，并且与较差的预后相关。我们在这里报道了小分子 c-MET 抑制剂卡玛替尼（capmatinib）在充分表征的卵巢癌细胞系模型以及正常人卵巢表面上皮细胞中的首次研究。使用卵巢癌的转移过程作为我们实验工作的基础，我们已经在 3 种卵巢癌细胞系中表明，卡玛替尼（capmatinib）治疗减少或消除了相关的细胞行为，包括运动性和粘附性，使用 HGF 刺激来模拟腹水中 HGF 的存在卵巢癌患者。
卡玛替尼（capmatinib）治疗还消除了正常上皮细胞中 HGF 诱导的 c-MET 磷酸化。在 SKOV3、OVCAR3 和 CAOV3 细胞中观察到 24 小时磷酸化 c-MET 与 HGF 刺激的持续上调很可能表明正常细胞中不存在的额外扰动信号通路，可能涉及 Ras 突变或剪接改变CD44，这两者都被认为可以使 c-MET 信号持续存在，并且在卵巢癌中很常见。
卡玛替尼（capmatinib）的持续抑制作用与 Liu等人报道的研究一致，他们证明体内单剂量卡玛替尼在注射后 7 小时导致 90% 的 c-MET 磷酸化抑制。还观察到 c-MET 下游的 ERK 和 AKT 信号传导持续受到抑制，表明该药物可能每天递送一次或两次，并保持足够的血浆浓度以改变信号传导。
我们提供了 c-MET 抑制剂卡玛替尼（capmatinib）抑制卵巢癌细胞在体外和体外表现出的许多转移行为的潜在功效的证据.然而，我们并没有使用“一刀切”的方法，而是首先建议使用生物标志物（例如腹水中的高 HGF 浓度或肿瘤样本中的高 c-MET/磷酸化 c-MET）来选择接受治疗的患者分子 c-MET 抑制剂。此外，小分子 c-MET 抑制剂，包括卡玛替尼，应与卵巢癌减瘤术后模型中的现有疗法结合进行测试，以解决它们在防止腹水中残留细胞存活、粘附和迁移方面的作用，并可能阻止微转移的生长。
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