癌基因KRAS 的突变是胰腺癌进展的重要驱动因素。在胰腺腺癌中经常观察到表皮生长因子受体 (EGFR) 和人 EGFR2 (HER2) 的激活。由于这两种信号通路的共同激活，我们评估了抑制 EGFR/HER2 受体和下游 KRAS 效应器，丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶 (ERK) 激酶 1 和 2 (MEK1/2 )，关于胰腺癌的体外增殖在小鼠原位异种移植模型中。用 MEK1/2 抑制剂曲美替尼（trametinib) 治疗已建立的和患者来源的胰腺癌细胞系可抑制增殖，而 EGFR/HER2 抑制剂拉帕替尼的添加增强了曲美替尼在八个细胞系中的三个中引起的抑制作用。重要的是，在原位异种移植模型中，与单独使用曲美替尼治疗相比，在测试的 5 个患者来源肿瘤中有 4 个使用拉帕替尼和曲美替尼治疗显着增强了对肿瘤生长的抑制作用，并且在所有情况下，显着更有效地减少了肿瘤的大小。比单独使用拉帕替尼或曲美替尼治疗确定的肿瘤。用曲美替尼对已建立的肿瘤进行急性治疗导致 AKT2 磷酸化增加，这种增加在用曲美替尼和拉帕替尼治疗的小鼠中减弱。
这些数据表明，抑制 EGFR 家族受体信号可能有助于 MEK1/2 抑制肿瘤生长的有效性，这可能是通过抑制受体酪氨酸激酶响应 RAS-RAF-MEK-ERK 通路的抑制而反馈激活。这些研究为评估这些途径在胰腺癌患者治疗中的共同抑制作用提供了依据。这些数据表明，抑制 EGFR 家族受体信号可能有助于 MEK1/2 抑制肿瘤生长的有效性，这可能是通过抑制受体酪氨酸激酶响应 RAS-RAF-MEK-ERK 通路的抑制而反馈激活。这些研究为评估这些途径在胰腺癌患者治疗中的共同抑制作用提供了依据。这些数据表明，抑制 EGFR 家族受体信号可能有助于 MEK1/2 抑制肿瘤生长的有效性，这可能是通过抑制受体酪氨酸激酶响应 RAS-RAF-MEK-ERK 通路的抑制而反馈激活。这些研究为评估这些途径在胰腺癌患者治疗中的共同抑制作用提供了依据。
在这项研究中，我们表明，与单独使用任何一种药物治疗相比，EGFR 家族和 MAPK 通路的伴随抑制增强了对患者来源的胰腺癌肿瘤增殖的抑制作用，这些胰腺癌在免疫功能低下的小鼠中原位增殖。与使用单一抑制剂治疗相比，用拉帕替尼和曲美替尼（trametinib) 治疗 5 种源自患者的肿瘤，包括KRAS野生型和突变型肿瘤，可增强对肿瘤生长的抑制作用并减少转移病灶的数量。重要的是，用拉帕替尼和曲美替尼治疗较大的晚期肿瘤在减小已建立肿瘤的大小方面比单独用拉帕替尼或曲美替尼治疗更有效。这些观察结果与体外对比来自患者来源的肿瘤或已建立的胰腺癌细胞系培养的细胞的治疗结果，其中用拉帕替尼或曲美替尼治疗导致在测试的八个细胞系中只有三个增强了细胞增殖抑制。值得注意的是，用曲美替尼对已建立的肿瘤进行急性治疗导致 AKT2 磷酸化增加，这在用曲美替尼和拉帕替尼治疗的小鼠中减弱，这与拉帕替尼与曲美替尼联合可能抑制来自治疗依赖性 EGF 家族受体激活的信号的可能性一致，从而增强了对胰腺癌细胞增殖的抑制作用。体内设置。这些数据强调了在适当的异种移植模型中评估治疗组合的重要性。
我们的研究使用了一组来自 15 例患者来源的胰腺肿瘤的代表性肿瘤子集，其中三分之二是高级别肿瘤，其中 60% 为胰腺原发性腺癌，40% 来自转移性病变。当在免疫功能低下的小鼠中作为原位异种移植物繁殖几代时，肿瘤在遗传和病理上保持稳定，从而可以对药物功效进行临床前测试。在 15 个肿瘤中的 10 个中观察到致癌KRAS突变，所有突变都在密码子 12 中，而在源自原发性和转移性病变的肿瘤中观察到野生型KRAS等位基因。大部分（超过 70%）肿瘤表现出TP53和SMAD4突变.使用 phospho-RTK 阵列，我们观察到 EGFR 家族 RTK 的高频率激活，特别是 EGFR (100%) 和 HER2 (47%)。有趣的是，在高比例的患者来源的肿瘤中观察到活化的 FGF-R1 和 3 的表达，尽管这种激活对肿瘤增殖的意义尚不清楚。
由于突变KRAS在胰腺癌中的普遍存在，由致癌 KRAS 介导的信号通路，特别是 BRAF 和 MEK1/2，已成为小分子治疗阻断的主要目标。本文描述的研究使用曲美替尼（trametinib) ，它是一种有效的选择性 MEK1 和 MEK2 酶变构抑制剂。与之前的研究一致，曲美替尼治疗可显着抑制增殖（IC50在 nM 范围内），大多数细胞系在 5 天的生长试验中对治疗表现出细胞抑制或细胞毒性反应。此外，曲美替尼可有效阻断 ERK 的激活并诱导 G1细胞周期停滞，如先前报道的。
在原位异种移植的患者来源的肿瘤中，trametinib (0.3 mg/kg) 在动物植入肿瘤后 1 周给药时可有效抑制肿瘤生长。两个患者来源的肿瘤（450 和 232）对曲美替尼（trametinib) 单药治疗特别敏感，5 周后尸检时未观察到肿瘤净生长。在实验中，在治疗前允许肿瘤生长 4 至 5 周至晚期大小，曲美替尼治疗更有效地降低了KRAS中的肿瘤生长速率野生型738肿瘤。在几个实验中，将曲美替尼的剂量从 0.3 增加到 1 mg/kg 未能引起对肿瘤生长的更大抑制，表明 0.3 mg/kg 的剂量足以观察到生物反应。将曲美替尼的剂量增加到 3 mg/kg 超过 1 周对荷瘤小鼠有毒（数据未显示）。我们的研究支持这样的结论，即曲美替尼作为单一药物在培养和体内原位异种移植模型中表现出高效和有效抑制胰腺癌的生长。最近的临床研究表明，曲美替尼在黑色素瘤中表现出临床活性，并且副作用可控，因此为对突变KRAS和BRAF患者的进一步研究铺平了道路肿瘤。
本文提供的数据和 Diep 等人的结果表明，虽然用曲美替尼（trametinib) 或其他 MEK1/2 抑制剂抑制 MAPK 途径可能对胰腺癌患者有效，但联合治疗可能会显着增强肿瘤反应，并为在患者临床试验中考虑这种组合提供理由患有胰腺癌。微信扫描下方二维码了解更多：
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