飞尼妥/依维莫司对转移性肾细胞癌患者的免疫学作用

　　雷帕霉素的哺乳动物靶标 (mTOR) 是存在于所有细胞中的关键激酶。除了在调节细胞生长、增殖、血管生成和恶性肿瘤存活中的作用外，mTOR 还通过控制效应 T 细胞和调节性 T 细胞 (Tregs) 之间的平衡在免疫调节中发挥重要作用。这严重影响免疫系统的抑制状态。在这里，对五名转移性肾细胞癌患者进行了全面研究飞尼妥/依维莫司治疗的全身免疫学效应。在这个产生假设的研究中，依维莫司诱导的循环免疫亚群的免疫学改变包括 Tregs 频率的（非显着）增加，单核细胞髓源性抑制细胞的显着增加，+(cDC1) 和 CD1c+(cDC2) 树突状细胞亚群，以及浆细胞样树突状细胞和 cDC1 的激活状态降低。这些数据表明，依维莫司的免疫学作用影响多个免疫细胞亚群，并完全打破了有利于免疫抑制的平衡，这可以被认为是治疗癌症的有害作用，可能需要与能够消除免疫抑制和免疫抑制的药物联合治疗。增强T细胞免疫力。

　　由于飞尼妥/依维莫司最初是作为一种化合物引入市场，通过抑制 T 细胞活化来预防移植排斥反应，它现在用于治疗癌症有点令人惊讶。尽管如此，已经观察到接受雷帕霉素治疗的患者显示出新发恶性肿瘤的发生率降低。由于肿瘤微环境已经处于免疫抑制状态，并且考虑到雷帕霉素被证明可以在体外诱导和体内Tregs 的扩增，依维莫司治疗可能有助于进一步增加癌症患者的免疫抑制状态。如果是这种情况，可以想象旨在减轻这种免疫抑制作用的策略可以提高其抗肿瘤功效。

　　正如本报告和最近 Beziaud 等人所显示的，飞尼妥/依维莫司治疗确实会导致与免疫抑制增加相关的几个参数发生变化。虽然 Beziaud 及其同事主要关注 mTOR 抑制对 Tregs 的影响，但我们对患者 PBMC 进行了更广泛的免疫监测。除了显示依维莫司对 Treg 的影响外，我们还分析了全血和 T 细胞中的细胞因子谱，并另外评估了对 NK 细胞、MDSC、单核细胞和外周血 DC 亚群的影响。我们已经证实依维莫司治疗导致 Treg 百分比增加，而 CD4+T 细胞百分比保持稳定。这些结果证实了我们之前发表的体外数据。增加的 Treg 频率伴随着 IL-10 和 TGFβ mRNA 水平的非显着增加。在体外抑制试验中分析离体 Treg 时，我们发现 Treg 群体保留了其抑制功能。对于患者 04，第 4 周分离的 Tregs 的抑制能力与基线分离的 Tregs 相比更加明显。尽管显然是轶事，但这与依维莫司治疗后免疫抑制状态的增加是一致的。

　　当确定 CD4+和 CD8+T 细胞中的细胞因子产生时，两种细胞类型都显示出相似的细胞因子产生曲线。有趣的是，在未受刺激的条件下，两种细胞类型都主要产生 IL-4，显示出 Th2 型细胞因子产生曲线，尽管产生细胞因子的细胞的频率总体上非常低。相比之下，当用 PMA 和离子霉素刺激时，观察到主要的 Th1 型细胞因子谱，表明这些患者的 T 细胞在适当刺激时仍然具有促进促炎抗肿瘤免疫反应的能力。

　　在用飞尼妥/依维莫司治疗期间，观察到免疫调节性 CD56亮CD16dim/-NK 细胞的频率显着降低。相比之下，细胞毒性 CD56dimCD16+NK 细胞群的总体频率没有显着变化。由于癌症患者的 NK 细胞群已被证明受到损害，依维莫司治疗可能会进一步增加这种效果，尽管这正式需要更广泛的分析，包括定量分析之外的功能分析。

　　这里提供的数据表明，用飞尼妥/依维莫司治疗 mRCC 患者会影响几个免疫亚群，从而导致全身性免疫抑制状态的整体增加。连同癌症中免疫系统已经受到抑制的状态以及激活免疫系统有利于癌症治疗的观点，依维莫司对 Tregs、MDSC、NK 细胞和骨髓亚群的这些免疫学作用可能会限制其作为抗癌药物的有效性。微信扫描下方二维码了解更多：