卡博替尼Cabozantinib治疗通过p-Met级联抑制HCC进展

　　随后，我们研究了卡博替尼（Cabozantinib）在小鼠模型中的作用的分子机制。组织学评估显示，卡博替尼治疗不影响肿瘤的整体组织病理学特征。使用 Ki67 作为增殖标记，我们发现在 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met 小鼠 HCC 中，卡博替尼治疗导致细胞增殖显着降低。相比之下，卡博替尼不影响 Akt/Ras 和 c-Myc 小鼠的 HCC 生长增殖。至于细胞凋亡，在所有模型中都检测到程序性细胞死亡的显着诱导，在卡博替尼治疗后，在 AKT/Ras 和 c-Myc 小鼠肿瘤病变中观察到最高水平。在这两个模型中，还经常观察到广泛的坏死区域。

　　在分子水平上，在 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met HCC 中，卡博替尼强烈抑制 p-Met 表达，导致 p-Erk1/2 水平降低。相反，在 Akt/Ras 和 c-Myc 小鼠 HCC 中 p-Erk1/2 的表达不受卡博替尼给药的影响。有趣的是，在所有研究的模型中，卡博替尼治疗后 p-Akt、p-mTOR 和 p-Rps6 水平没有显着变化，这表明卡博替尼不影响人 HCC 细胞系和小鼠模型中的 AKT/mTOR 信号传导。

　　作为增殖标志物，卡博替尼在 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met HCC 模型中下调 Pcna 水平，上调 p21 表达。此外，与体外研究一致，卡博替尼治疗导致 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met HCC 中 Pkm2 的表达急剧下降。

　　我们的数据表明卡博替尼可抑制活化的 c-Met 依赖性 p-Erk 活化。为了进一步研究这种表型，我们在具有低 c-MET 表达的两种人类 HCC 细胞系 Huh7 和 Hep40 细胞中过表达 c-MET。c-MET 的过表达导致 p-MET 和 p-ERK1/2 表达增加。c-MET 过表达细胞系对卡博替尼表现出显着增强的敏感性。这些细胞系还表现出对 MEK 抑制剂 PD901 的增强敏感性，进一步暗示了 c-MET 下游的 MEK/ERK 通路在 HCC 中的重要作用。更多详情可咨询下方微信。