瑞复美/来那度胺在淋巴恶性肿瘤中的作用机制

　　瑞复美/来那度胺是一种免疫调节药物 (IMiD)，主要通过免疫调节（例如，T 细胞免疫突触增强和 NK 细胞/T 细胞效应器增强）和抗增殖作用发生在淋巴恶性肿瘤中的活性。食品和药物管理局（FDA）批准用于耐硼替佐米、复发/难治性套细胞淋巴瘤，来那度胺已证明对其他几种淋巴瘤亚型有效。有许多正在进行的临床试验检查来那度胺单独或联合治疗的使用。在这些研究中，重要的是描绘可靠的预测性生物标志物，以将来那度胺最佳地整合到淋巴瘤治疗范例中。

　　瑞复美/来那度胺在淋巴恶性肿瘤中最突出的作用机制似乎是免疫调节、抗增殖和抗血管生成。

　　优雅的临床前研究表明，来那度胺可以“修复”滤泡性淋巴瘤 (FL) 中的 T 细胞免疫突触功能障碍。来自 FL 患者的肿瘤浸润性 T 细胞与健康供体细胞相比，F-肌动蛋白免疫突触的形成显着减少。来那度胺通过增强免疫突触来逆转这些异常，这一重要发现也在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中得到证实。此外，来那度胺已被证明可减少调节性 T 细胞、激活 CD8 T 细胞，并使TH1> TH2反应偏斜 T 辅助 (TH) 亚群。

　　在其他 NHL 实验中，瑞复美/来那度胺联合利妥昔单抗通过增加 NK 细胞功能、增强抗体依赖性细胞毒性、改善 NK 细胞介导的突触形成和 CD20 加帽产生抗肿瘤作用。Zhu 等人还报道，伯基特淋巴瘤 (BL) 和 CLL 细胞的凋亡诱导主要通过 NK 细胞激活而发生。

　　瑞复美/来那度胺作用机制的一个重要发现是确定了 cereblon（由CRBN基因编码）的重要性。Ito 等人首先表明CRBN是沙利度胺致畸作用所必需的，导致成纤维细胞生长因子的下调。随后的研究表明，CRBN的沉默会降低来那度胺的作用并导致癌细胞产生耐药性。CRBN敲低的基因表达研究表明，许多受影响的基因是关键转录因子（例如，MYC、SP1和TP53）的靶标.还表明，骨髓瘤细胞沉迷于干扰素调节因子 4 (IRF4) 控制的网络，其中MYC作为直接下游靶标和涉及MYC和IRF4的自动调节回路。

　　瑞复美/来那度胺直接结合CRBN，降低IRF4和MYC表达，增加 P21WAF-1表达，并改变骨髓瘤模型中 T 细胞的免疫调节活性。随后在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 细胞中使用来那度胺进行的研究确定了一种直接的杀肿瘤作用，即下调IRF4和需要CRBN表达的SPIB转录因子。此外，由于 CARD11 和 MYD88 的致癌突变，这种效应在非生发中心 (non-GC) DLBCL 中被优先注意到，它们比 GC-DLBCL 更依赖 IRF4 和 NF-κB。

　　Cereblon 也被证明在来那度胺诱导的 T 细胞刺激中至关重要。Kronke 等人表明，来那度胺增强 CRL4CRBN与骨髓瘤和 T 细胞系中的 Ikaros (IKZF1) 和 Aiolos (IKZF3) 的结合，导致它们的泛素化和降解。Ikaros 和 Aiolos 高度参与 T 细胞和 B 细胞的生物学。Gandhi 等人在 NHL 细胞中证明，来那度胺诱导 CRL4 与 Ikaros 和 Aiolos 相互作用并下调 Ikaros 和 Aiolos，两者都是 IL-2 的转录阻遏物。由此产生的 IL-2 表达诱导 T 细胞共刺激/激活。来那度胺还在套细胞淋巴瘤 (MCL)和 CLL 细胞中发挥直接抗增殖活性，后者以 cereblon 和 p21 依赖性但 p53 非依赖性方式发生。

　　Reddy 等人表明，瑞复美/来那度胺可减少 NHL 异种移植模型中的血管生成（降低微血管密度）。MCL 小鼠模型中的相关数据显示，来那度胺通过消耗与淋巴管生成相关的单核细胞和巨噬细胞来抑制肿瘤的生长和传播。来那度胺也被证明可以上调肿瘤抑制基因SPARC，该基因在 5q- 综合征中具有抗增殖、抗粘连和抗血管生成特性；在 NHL 中也注意到了类似的初步发现，这仍有待验证。

　　由于其独特的免疫调节和抗增殖活性以及相对易用性，瑞复美/来那度胺在多种 NHL 亚型中获得了临床考虑。具有可控副作用的持久反应已使来那度胺进入各种 NHL 亚型随机临床试验的一线环境。此外，与新型/靶向治疗剂的组合疗法特别令人感兴趣。最后，继续了解生物学机制和预测性生物标志物的相关验证对于将来那度胺最佳整合到 NHL 治疗范例中至关重要。微信扫描下方二维码了解更多：