卡博替尼Cabozantinib在体内调节肿瘤微环境

　　小鼠 HCC 模型的使用使我们能够研究卡博替尼是否调节 HCC 微环境。由于 VEGFR2 及其介导的血管生成被认为是卡博替尼（Cabozantinib）抑制肿瘤生长的主要机制，我们分析了用卡博替尼治疗的四种小鼠 HCC 模型中的 VEGFR2 水平和肿瘤血管系统。在所有模型中，卡博替尼均有效抑制 p-VEGFR2 水平。

　　与这一观察结果一致，使用抗 CD34 抗体进行免疫染色，我们发现卡博替尼降低了所有 HCC 模型中的微血管密度。用另一种内皮细胞标记物 CD31 观察到类似的结果。有趣的是，尽管卡博替尼在所有小鼠模型中都具有很强的抗血管生成作用，但它并没有导致缺氧增加，正如 HIF-1α 表达缺乏增加所表明的那样。研究表明癌症相关成纤维细胞 (CAF) 和纤维化在包括 HCC 在内的肿瘤进展中的关键作用。使用天狼星红染色和抗波形蛋白抗体免疫染色，我们发现卡博替尼治疗不影响小鼠病变中的 CAF 和纤维化。

　　有人提出卡博替尼可以调节 HCC 免疫微环境。我们发现，在 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met 小鼠病变中，肿瘤浸润巨噬细胞随着肿瘤进展而减少。卡博替尼治疗能够使 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met 小鼠 HCC 中 HCC 结节内巨噬细胞的存在正常化。然而，在卡博替尼治疗的肿瘤组织中，未检测到与巨噬细胞极化相关的基因的一致变化。卡博替尼对 Akt/Ras 和 c-Myc 小鼠 HCC 中的巨噬细胞没有影响。

　　就 CD3(+) T 淋巴细胞而言，通过免疫染色在 Akt/c-Met 和 Akt/Ras 小鼠 HCC 中仅检测到少数这些细胞。在 c-Met/β-catenin HCC 中发现了分散的 CD3(+) T 细胞，而在 c-Myc HCC 中存在大量 CD3(+) T 淋巴细胞。卡博替尼治疗不影响这些小鼠模型病变中 CD3(+) T 淋巴细胞的数量或分布。总之，我们的研究表明，无论致癌驱动因素如何，卡博替尼都能抑制肿瘤血管生成，从而能够调节肿瘤微环境。然而，它对 CAF、巨噬细胞和肿瘤浸润性 T 细胞的影响有限。更多详情可咨询下方微信。