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关于卡博替尼Cabozantinib治疗效果的数据详情

时间:2022-01-18 14:35 来源:康安途 作者:康安途出国看病

  在研究中,使用一大组人 HCC 细胞系和四种不同的致癌基因驱动的 HCC 小鼠模型研究了卡博替尼的治疗潜力。体外和体内联合研究表明,p-MET 水平而非总 c-MET 表达可能是卡博替尼(Cabozantinib)疗效的可靠生物标志物。显然,我们的小鼠研究受到以下事实的限制:我们必须在小鼠中过表达 c-Met 才能在体内激活 c-Met 通路。需要使用 c-Met 被其他癌基因或突变激活的小鼠模型进行进一步的研究,以进一步验证这一结论。

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  从机制上讲,我们发现卡博替尼抑制活化的 c-MET 依赖性 MAPK 活化,导致 PKM2 的表达降低和p21的表达增加。由于 p21 过表达与衰老相关分泌表型 (SASP) 相关,我们研究了在卡博替尼治疗的 c-Met/β-catenin 小鼠肝脏肿瘤中是否发生衰老增加。我们发现卡博替尼治疗不会导致衰老增加,这表明卡博替尼驱动的 p21 表达增加可能有助于细胞增殖减少,而不会增加 HCC 中的 SASP。

  我们表明,当在治疗后3周收获小鼠时,卡博替尼在 c-Met/β-连环蛋白 HCC 模型中导致疾病稳定。值得注意的是,在肿瘤进展过程中,血清 AST 和 ALT 水平升高。尽管肿瘤负荷降低,但卡博替尼并未使升高的 AST 和 ALT 水平正常化。这一观察背后的确切机制仍有待确定。由于卡博替尼诱导 HCC 细胞凋亡,卡博替尼治疗可能会触发肝酶从 HCC 细胞释放到血清中。

  用靶向治疗的长期治疗已被证明可诱导耐药性。为了测试卡博替尼治疗后是否发生类似事件,额外的 c-Met/β-连环蛋白荷瘤小鼠用卡博替尼治疗并在治疗后 3 周和 6 周收获。虽然用卡博替尼治疗 6 周的小鼠表现出比载体治疗小鼠的肿瘤负荷降低,但它们显示出比预处理小鼠和用卡博替尼治疗 3 周的小鼠更高的肿瘤负荷,这与肿瘤进展一致。这些结果表明,在长期卡博替尼治疗的肿瘤病变中出现了卡博替尼耐药克隆。需要进一步的研究来阐明 HCC 中卡博替尼耐药的分子机制。

  我们研究的一个主要结论是,卡博替尼和泛 mTOR 抑制剂在体外抑制 HCC 生长和驱动小鼠肿瘤消退方面具有协同作用,同时激活 c-MET 和 AKT/mTOR 通路。由于我们随后的数据表明约 40% 的人类 HCC 表现出 c-MET 和 AKT/mTOR 级联的共激活,因此可以设想联合使用卡博替尼和 mTOR 抑制剂可能对治疗这种 HCC 亚群非常有用。

  在过去几年中,使用检查点抑制剂(抗 PD-1 和抗 PD-L1)的免疫治疗在晚期 HCC 患者中显示出可喜的结果。重要的是,在针对不可切除 HCC 患者的 IMBRAVE150 试验中,抗 PD-L1 抗体联合抗 VEGF 抗体的总生存期优于索拉非尼,支持联合免疫治疗和靶向治疗对 HCC 治疗的有效性。目前,两项临床试验正在测试卡博替尼联合免疫检查点抑制剂(抗PD1或抗PD-L1)治疗晚期HCC的疗效。然而,支持将此类联合疗法应用于 HCC 治疗的临床前研究是有限的。在本研究中,我们表明卡博替尼不会持续增加 HCC 细胞系中 PD-L1 的表达,并且联合抗 PD-L1 和卡博替尼治疗不会在所检查的小鼠模型中诱导增强的抗肿瘤效力。应该强调的是,HCC 是一种高度异质性的疾病,抗 PD-L1 和卡博替尼联合治疗仅在有限数量的小鼠 HCC 模型中进行了测试,并未完全概括人类疾病的异质性。包含其他常见遗传事件的其他模型,例如TP53和ARID1A/2突变,应用于进一步研究卡博替尼单独或与检查点抑制剂联合用于 HCC 治疗的疗效。更多详情可咨询下方微信。

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(责任编辑:康安途海外就医)

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