来那度胺(lenalidomide)结直肠癌中的肿瘤血管正常化

　　血管生成抑制是治疗转移性结直肠癌 (mCRC) 的一种有前途的方法。最近的证据支持某些抗血管生成药物促进残余肿瘤血管正常化的看似违反直觉的能力，具有重要的临床意义。来那度胺（lenalidomide）是一种口服药物，对选定的血液系统恶性肿瘤具有免疫调节和抗血管生成活性，但对其对实体瘤的有效性知之甚少。本研究的目的是确定来那度胺是否可以在体内使结直肠癌新血管正常化，从而减少肿瘤缺氧并提高化疗的益处。

　　方法

　　我们用植入患者来源的结直肠癌肝转移瘤的 NOD/SCID 小鼠建立了肿瘤移植模型。用口服来那度胺（50 mg/Kg/天，持续 28 天）、腹膜内 5-氟尿嘧啶 (5FU)（20 mg/Kg，每周两次，持续 3 周）、来那度胺和 5FU 或不相关载体的组合（组合）治疗小鼠。我们评估了肿瘤血管密度（CD146）、周细胞覆盖率（NG2；αSMA）、残余血管的体内灌注能力（凝集素分布论文）、缺氧区域（HP2-100 Hypoxyprobe）以及体内和体外的抗肿瘤活性。

　　结果

　　来那度胺（lenalidomide）治疗降低了肿瘤血管密度（p = 0.0001）并增强了残余血管的成熟周细胞覆盖（p = 0.002）。与对照组相比，来那度胺治疗的小鼠肿瘤血管的灌注能力增强（p = 0.004）。因此，来那度胺减少了缺氧肿瘤区域（p = 0.002）并增强了体内 5FU 的抗肿瘤活性。联合治疗延缓了肿瘤生长 (p = 0.01) 并显着降低了 Ki67 指数 (p = 0.0002)。与体内未处理的对照或体外针对 4 种不同的 mCRC 细胞系相比，单独的来那度胺未显示出抗肿瘤活性。

　　结论

　　我们提供了来那度胺（lenalidomide）在体内 mCRC 中诱导的肿瘤血管正常化和缺氧减少的第一个证据。这种效果，对于抗血管生成化合物来说似乎违反直觉，转化为间接抗肿瘤活性，从而提高化疗的治疗指数。我们的研究结果表明，应进一步研究来那度胺与常规疗法之间的协同作用，以治疗可能受益于肿瘤脉管系统正常化的实体瘤。

　　我们报告了第一个证据，即来那度胺（lenalidomide）在 mCRC 的临床前体内肿瘤移植模型中诱导肿瘤新血管系统正常化，改善组织氧合和潜在的治疗益处。来那度胺目前用于治疗选定的血液系统恶性肿瘤，但对其对实体瘤的有效性知之甚少。我们的研究结果是在临床前肿瘤异种移植模型中获得的，该模型由一名 mCRC 患者的肝转移产生。即使可能受到其单一患者来源的限制，与基于细胞系的模型相比，肿瘤移植物也可能有利于分析肿瘤血管的成熟和功能等问题。可能的优势与保存肿瘤结构有关，甚至承认肿瘤新血管主要是鼠类，以及遗传漂变的限制。

　　来那度胺（lenalidomide）最近在 mCRC 中进行了探索，目的是利用其免疫调节活性来增强西妥昔单抗诱导的 ADCC 效应。我们的研究结果表明来那度胺的附加价值并扩大了其潜力。特别是我们的数据可能进一步支持与免疫治疗方法的协同作用，因为血管网络的功能对于改善免疫效应物的肿瘤归巢至关重要。在我们的模型中证实了用来那度胺治疗时预期的常规血管生成抑制，并且假设的“正常化”效应对肿瘤内的残余血管是明显的。

　　我们观察到，来那度胺（lenalidomide）联合 5-FU 治疗的肿瘤异种移植物呈现出明显的单细胞（再）分化趋势和整体组织结构，类似于正常结肠上皮的特征，间接支持化疗的有益活性。一些形态学或分子参数可能被认为是血管正常化的指标，但最终这种现象仍然是一个“功能概念”，由恢复生理血流和组织氧合的能力支持。我们发现来那度胺显着增加了具有规则结构和成熟周细胞覆盖的残余肿瘤血管的体内灌注能力。

　　我们的研究结果提供了概念证明，即来那度胺（lenalidomide）在具有挑战性的 mCRC 环境中可能具有间接的、临床相关的活性。观察到的血管正常化效应与抗血管生成的概念一致，作为复合治疗策略的一部分，该策略受益于减少但功能性的肿瘤脉管系统。我们的数据可能有助于未来开展纳入来那度胺的实验性临床试验，以提高治疗 mCRC 的疗效。需要进一步的临床前研究以确定观察到的来那度胺的活性是否可以扩展到其他形式的实体瘤并与其他免疫治疗策略联合使用。

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