卡博替尼Cabozantinib治疗对c-Met小鼠病变的疾病有效果

　　由于 HCC 是一种高度异质性的疾病，我们试图通过使用癌基因的各种组合来模拟其异质性。我们选择了四种不同的小鼠 HCC 模型，它们过表达以下基因组合：c-Met/β-catenin、Akt/c-Met、Akt/Ras和 c-Myc。所有这些模型都经过我们小组以及独立调查的广泛验证，与人类 HCC 的子集相关。首先，我们分析了这些小鼠晚期 HCC 组织以及未注射小鼠的正常肝脏中主要信号分子的表达水平。我们发现在所有四个肝肿瘤样本中都可以很容易地检测到 c-Met 蛋白。然而，p-Met 只能在 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met 小鼠 HCC 中观察到。发现 p-Akt 在所有 HCC 样本中的表达水平高于正常肝脏，而 p-Erk1/2 在 c-Met/β-catenin、Akt/c-Met 和 Akt/Ras 中的表达升高HCC，但不是 c-Myc HCC。在其中使用卡博替尼（Cabozantinib）来见证疗效。

　　随后，我们使用这些小鼠模型来研究卡博替尼在体内的治疗潜力。根据已发表的研究，使用的卡博替尼剂量为 60 mg/kg/天。我们使用野生型小鼠的初步研究表明，在 13 天的治疗过程中，该剂量的卡博替尼治疗在小鼠中具有良好的耐受性，具有相似的血清 TP、ALB、ALKP 和 AST 水平，并且适度升高与对照小鼠相比，ALT 水平。对于功效研究，小鼠被流体动力学地注射了编码上述致癌基因的质粒并老化，直到它们具有中度肝肿瘤负荷。由于我们的小鼠 HCC 模型的扩散性质，难以准确测量肿瘤结节数量。因此，我们选择使用肝脏总重量和显微镜下肿瘤面积的百分比作为负担的衡量标准。将小鼠随机分成三组。具体来说，第 1 组的小鼠作为预处理组被收获，肝脏重量在 3 到 5 克之间，表现出中等的肝脏肿瘤负担。如前所述，第 2 组小鼠改为用载体治疗，而第 3 组小鼠用 60 mg/kg/天的卡博替尼治疗。如果它们出现大的腹部肿块并根据我们的机构动物护理和使用委员会 (IACUC) 协议或在治疗 3 周后被要求实施安乐死，则收获20只小鼠。

　　我们用载体或卡博替尼治疗了 c-Met/β-catenin、Akt/c-Met、Akt/Ras 和 c-Myc 荷瘤小鼠。在 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met 小鼠模型中，所有载体治疗的小鼠都必须在治疗过程中实施安乐死，而卡博替尼治疗的小鼠似乎是健康的。基于肝脏重量测量，载体处理的小鼠比预处理小鼠具有显着更高的肿瘤负荷，这与载体组中的肿瘤进展一致。相比之下，卡博替尼队列的肿瘤负荷显着低于载体治疗的小鼠，并且与预处理小鼠的肿瘤负荷相似。

　　如果我们使用百分比肿瘤面积作为肿瘤负荷的测量值，则获得了类似的结果。数据表明，卡博替尼治疗导致 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met 小鼠疾病稳定。相比之下，在 Akt/Ras 和 c-Myc 肝肿瘤模型中，卡博替尼治疗不影响 Akt/Ras 或 c-Myc 小鼠存活率，并且在载体和卡博替尼治疗的小鼠中都发生了肿瘤进展。如肝脏肿瘤负荷所示，使用肝脏总重量和肿瘤面积百分比。因此，卡博替尼治疗在 Akt/Ras 和 c-Myc 肝肿瘤模型中导致疾病进展。总之，我们证明卡博替尼治疗在 c-Met/β-catenin 和 Akt/c-Met 小鼠 HCC 模型中诱导疾病稳定，但在 Akt/Ras 和 c-Myc 小鼠 HCC 模型中无效。更多详情可咨询下方微信。