额外局部治疗对奥希替尼/奥西替尼的混合反应有效果

　　尽管携带EGFR突变的非小细胞肺癌 (NSCLC)最初对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 反应良好，但它们通常在大约一年后进展。EGFRT790M突变是常见的耐药机制。具有 T790M 的 NSCLC 对奥希替尼/奥西替尼反应良好；然而，非小细胞肺癌的异质性可能会限制疗效。一些患者表现出混合反应 (MR)，其中一些病变缩小而另一些进展，但对这种反应的发生率和特征知之甚少。我们试图确定 MR 患者的频率和临床过程。

　　方法

　　我们回顾性回顾了接受奥希替尼治疗EGFRT790MNSCLC 患者的记录。

　　结果

　　2016 年 4 月至 2016 年 12 月期间，48 名患者接受了奥希替尼治疗。7 名患者 (15%) 表现出两种 MR 类型之一：不包括再活检部位的进行性病变（5 名患者），和包括再活检部位的进行性病变（2 名患者）。最常见的进展部位是肝和肺转移（4 名患者）。3 名患者在 MR 后继续使用奥希替尼，其中一名接受了肝转移的局部治疗，并在 4 个月内使用奥希替尼实现了疾病控制。

　　结论

　　在 15% 的 T790M NSCLC 患者中检测到 MR。这一发现表明，在对 EGFR-TKI 产生耐药性的单个患者中，几种不同的耐药机制是活跃的。奥希替尼/奥西替尼对因 T790M 突变而对 EGFR-TKI 产生耐药性的肿瘤基本有效。因此，额外的局部治疗可能对奥希替尼发生 MR 的患者有益。

　　在 15% 的携带EGFRT790M 突变的 NSCLC 患者中观察到对奥希替尼的 MR 。在所有部位，表现出 MR 的患者的预后都比肿瘤有反应的患者差。MR 后采用适当的局部治疗继续使用奥希替尼/奥西替尼可能对部分患者有益。

　　异质耐药机制可能在奥希替尼的 MR 中起作用。在之前的一份报告中，多次重新活检揭示了厄洛替尼的肿瘤间异质耐药机制。然而，由于侵袭性或进行性病变的解剖部位（可能包括中枢神经系统或骨骼），在临床环境中通常难以进行多次再活检。液体活检是一种评估血浆中循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的方法，最近被批准用于检测EGFR肺癌的突变。由于 ctDNA 是从血浆样本中提取的，因此液体活检的侵入性比组织活检小得多，因此可以进行连续评估。此外，ctDNA 评估有助于全面了解多个肿瘤部位的突变状态。事实上，与本研究中观察到的相比，ctDNA 评估已被用于检测更高频率的 T790M 和其他耐药机制同时出现。此外，ctDNA 的定量分析可以跟踪 ctDNA 水平的时间变化，并且可能适用于评估肿瘤负荷。因此，ctDNA 的系列分析可能有助于在进展时识别主要的肿瘤表型。液体活检于 2017 年 6 月获得批准，因此我们研究中只有两名患者（5%）根据液体活检结果接受了奥希替尼，因为在此期间日本健康保险涵盖了该药物。预计有关液体活检的更多信息。然而，液体活检可能无法检测到几种耐药机制，例如转化为小细胞肺癌，据报道这种机制与 T790M 突变同时存在。在一个病例系列中，有 5 名患者接受了液体活检，发现 T790M 呈阳性；这些患者接受了奥希替尼，但在第一次评估时表现出肿瘤进展。在液体活检时获得的组织样本显示转化为小细胞肺癌。因此，应谨慎解释液体活检结果的临床意义。

　　表现出 MR 的患者往往比获得肿瘤反应的患者预后更差。先前的一项研究得出结论，MR 是一个不利的预后因素。MR 后的最佳管理仍不清楚。在这项研究中，三名患者在 MR 后继续使用奥希替尼/奥西替尼超过 150 天。放射学进展后继续使用 EGFR-TKI 仍存在争议。但是，一部分患者可以从继续使用 EGFR-TKI 中受益。对奥希替尼表现出 MR 的患者有几个对奥希替尼仍然敏感的肿瘤病变。因此，特别是当进展的病灶数量有限时（即在 OPD 中），继续使用奥希替尼和额外的局部治疗是一种有吸引力的策略。在具有致癌驱动突变的 NSCLC 患者的 TKI 治疗中增加立体定向放射也显示出有希望的结果。在本研究中，一名出现 MR 的患者因肝转移接受了经导管动脉化疗栓塞术，并继续使用奥希替尼超过 150 天。评估在 EGFR-TKI 治疗中添加局部治疗的正在进行的前瞻性临床试验的结果备受期待。

　　本研究有几个局限性。首先，MR 没有明确的定义。在本研究中，我们检查了EGFR时的耐药机制异质性T790M 检测。因此，我们根据奥希替尼/奥西替尼治疗期间拍摄的第一次 CT 确定 MR，这可能反映了奥希替尼开始时的肿瘤异质性。由于该研究的回顾性，开始奥希替尼治疗和首次 CT 评估之间的时间间隔因患者而异。更长的间隔可能导致更高的 MR 发生率。然而，中位间隔（65 天）似乎恰当地反映了临床实践。其次，我们没有对奥希替尼表现出 MR 的肿瘤进行分子分析。可能存在伴随的耐药机制，尤其是当进行性病变包括再活检部位时。这些分析可能会导致对该现象的进一步理解。第三，我们无法就 MR 后哪些患者应继续奥希替尼治疗得出任何结论。表现出 OPD 的患者不一定受益于继续使用奥希替尼，因为 OPD 由异质人群组成。在临床环境中，持续治疗的继续是通过综合评估来确定的。需要进一步研究确定哪些患者可以从 MR 后继续奥希替尼治疗中受益的特征。

　　在 15% 的携带EGFRT790M 突变的 NSCLC 患者中观察到对奥希替尼/奥西替尼的 MR 。这一发现表明，当单个患者对 EGFR-TKI 产生耐药性时，几种不同的耐药机制在他或她体内是活跃的。在对其他EGFR-TKI耐药的肿瘤中，奥希替尼对EGFRT790M突变的肿瘤基本有效。因此，加入局部治疗可能对奥希替尼发生 MR 的患者有益。相比之下，MR 似乎是一个不利的预后因素。需要进一步调查以确定对此类患者的最佳管理。微信扫描下方二维码了解更多：