卡格林肽（一种长效胰淀素类似物）和semaglutide索马鲁肽2.4mg（一种胰高血糖素样肽-1类似物）都作为体重管理的选择进行研究。我们的目的是确定该药物组合的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
在这项随机、安慰剂对照、多次剂量递增的1b期试验中，受试者年龄为18-55岁，体重指数为27.0-39.9kg/m2那些身体健康的人是从美国的一个中心招募的。该试验包括六个连续重叠队列，每个队列中符合条件的参与者被随机分配（3:1）至每周一次皮下注射卡格林肽（0.16、0.30、0.60、1.2、2.4或4.5mg）或匹配的安慰剂，与每周一次semaglutide索马鲁肽2.4mg联合使用，无需生活方式干预。在每个队列中，卡格林肽和semaglutide索马鲁肽的剂量在16周内以4周为间隔共同递增至所需剂量，参与者以目标剂量治疗4周，然后随访5周。参与者、研究人员和申办者对治疗分配情况不知情。主要终点是从基线到随访结束期间治疗引起的不良事件的数量。0-168h)和卡格林肽和semaglutide索马鲁肽的最大浓度[Cmax]；探索性药代动力学终点为卡格林肽和semaglutide索马鲁肽的半衰期、达到Cmax的时间[tmax]、血浆清除率和分布容积；探索性药效学终点是体重、血糖参数和激素的变化。对所有接触至少一剂研究药物的参与者进行安全性、药代动力学和药效学终点评估。
2018年7月25日至2019年12月17日期间，对285名受试者进行了筛查，其中96名受试者被随机分配至卡格林肽组（0.16-2.4mg组n=12；4.5mg组n=11）或安慰剂组（n=11）=24），与semaglutide索马鲁肽2.4mg联用，其中95例暴露于治疗（0.60mg卡格林肽组中的1名患者未暴露）并纳入安全性和完整分析数据集。平均年龄为40.6岁(SD9.2)，95名参与者中有56名(59%)是男性，51名(54%)是黑人或非裔美国人。92名参与者报告了566起不良事件（分配至0.16-4.5mg卡格林肽的71名参与者中的69名[97%]，分配至安慰剂的24名参与者中的23名[96%]），其中207名（37%）为胃肠道疾病。大多数不良事件的严重程度为轻度至中度，并且治疗组中出现一种或多种不良事件的参与者比例相似。暴露量与卡格林肽剂量成正比，不影响semaglutide索马鲁肽暴露或消除。曲线下面积卡格林肽0.16-4.5mg0-168h范围为926nmol×h/L至24271nmol×h/L，Cmax范围为6.14nmol/L至170nmol/L。semaglutide索马鲁肽2.4mg0-168h的AUC范围为12757nmol×h/L至15305nmol×h/L，Cmax范围为96.4nmol/L至120nmol/L。卡格林肽0.16-4.5mg的半衰期为159-195小时，中位tmax为24-72小时。semaglutide索马鲁肽2.4mg的半衰期为145-165h，中位tmax12-24小时。卡格林肽和semaglutide索马鲁肽的血浆清除率和分布容积在各治疗组中相似。第20周时，卡格林肽1.2和2.4mg组的平均体重减轻百分比高于安慰剂组（卡格林肽1.2mg组为15.7%[SE1.6]，卡格林肽1.2mg组为17.1%[1.5]）卡格林肽2.4mg对比安慰剂队列1-5的9.8%[1.2]；卡格林肽1的估计治疗差异为-6.0%[95%CI-9.9至-2.0].2mg和-7.4%[-11.2至-3.5]（卡格林肽2.4mg与混合安慰剂相比），卡格林肽4.5mg与匹配安慰剂相比（15.4%[1.3]vs8.0%[2.2]；估计治疗差异-7.4%[-12.8至-2.1]），全部与semaglutide索马鲁肽2.4mg联合使用。所有治疗组的血糖参数均得到改善，与卡格林肽剂量无关。各治疗组的激素变化相似。
卡格林肽和semaglutide索马鲁肽2.4mg联合治疗耐受性良好，安全性可接受。未来需要更大规模、更长时间的试验来全面评估这种治疗组合的有效性和安全性。
