基因重排在1% - 2%的非小细胞肺癌中发生。ROS1激酶结构域内获得的“靶上”突变是对一线ROS1抑制剂克唑替尼的已知耐药机制。在这里，我们报告了第一例在一线克唑替尼治疗后发生获得性ROS1 G2101A耐药突变的患者，该患者对lorlatinib(中文名劳拉替尼)有反应。这种反应是戏剧性的，但持续时间很短。
克唑替尼和恩曲替尼是ros1重排NSCLC的一线治疗药物。然而，获得性耐药仍然是其管理的主要挑战，特别是目前没有其他ROS1激酶抑制剂许可的溶剂前和守门人突变的发展。ctDNA为变异的时间检测提供了一种有用的微创工具，可以识别靶向或脱靶耐药机制，并可能指导治疗。我们在本文中揭示，获得在靶G2101A ROS1克唑替尼耐药突变与劳拉替尼治疗应答相关:这是一项新的临床发现。G2101A此前在临床前检测中被确定为克唑替尼耐药，ALK G1269A的类似物，其本身此前被发现对下一代ALK抑制剂的反应时间较短，并保留了对foretinib的临床前敏感性，尽管此前没有临床前或临床数据报道其对lorlatinib的敏感性。G2101A位于ROS1 L2026“守门人”残基之外，位于G2302溶剂前沿区域之外，因此其导致克唑替尼耐药和劳拉替尼敏感的确切机制仍不明确。目前尚不清楚G2101A是否如此例中观察到的那样使劳拉替尼达到短暂缓解，或者本研究中观察到的劳拉替尼短暂敏感是否由患者的疾病体积和其他驱动基因(CDKN2A和TP53)多样性支持。此外，本病例强调G2101A的耐药性可能是由靶化合物G2032R-L2086F ROS1突变介导的，此前与lorlatinib的耐药性有关，以及授予taletrectinib (DS6051b)的耐药性和对cabozantini5的敏感性L2086F类似于ALK L1256F，通过空间干扰使ALK阳性NSCLC临床前模型中crizotinib和lorlatinib耐药最后，该病例证明了ctDNA NGS在诊断和每个进展点上的实用性，允许识别颅外获得性ros1激酶抑制剂耐药机制和最佳药物决策。
这是第一次报道ROS1 G2101A突变与克唑替尼获得性耐药和劳拉替尼敏感性相关并可立即缓解。我们通过G2101A丢失和化合物G2032R-L2086F获得进一步确定了劳拉替尼耐药，这为有特定获得性克唑替尼耐药突变的ROS1 nsclc提供了更多证据，证明劳拉替尼对ROS1 nsclc敏感。更多劳拉替尼信息可扫描下方二维码咨询：
