劳拉替尼/洛拉替尼是迄今为止基于临床前模型的最有效的间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂，并且具有出色的中枢神经系统渗透性。1/2 期数据已证明其对第一代和第二代 ALK 抑制剂出现疾病进展后的患者的疗效。在靶向治疗时代，人们普遍认为应该预先提供最好的治疗。
为了验证有临床意义的劳拉替尼/洛拉替尼耐药突变，总共 20 名ALK患者-使用劳拉替尼/洛拉替尼治疗后病情进展的重排非小细胞肺癌接受了重复的组织活检。在 8 名对劳拉替尼/洛拉替尼有原发性耐药(进展性疾病为最佳反应)的患者中，7 名未检测到 ALK 突变，这表明存在不依赖于 ALK 的(脱靶)耐药机制。其余12名患者对劳拉替尼/洛拉替尼获得了耐药性(疾病稳定或更好≥6个月后疾病进展)，其中检测到6种复合突变。这些是 ALK C1156Y/L1198F(在劳拉替尼前活检中检测到的 ALK C1156Y)、ALK I1171N/D1203N、ALK G1202R/L1196M(在劳拉替尼前活检中检测到的 ALK G1202R)、ALK G1202R/G1269A、ALK G1202R/L120 4V/G1269A(ALK G1202R 在劳拉替尼前活检中检测到)和 ALK E1210K/D1203N/G1269A(在劳拉替尼前活检中检测到 ALK E1210K/D1203N)。
鉴于劳拉替尼/洛拉替尼巨大的效力、相对耐受性，更重要的是，它具有防止单、双和三重 ALK 耐药突变逐步积累的潜力，目前劳拉替尼已经取代一二代 ALK 抑制剂用于初治患者的一线治疗。
随着劳拉替尼/洛拉替尼的前期使用，预计会出现不依赖于ALK的耐药机制，包括激活EGFR、IGF-1R、KIT、MET、RAS/MAPK、SHP2和SRC等旁路信号通路，以及EMT (上皮间质转化)和小细胞转化 。选择了 20 名在 lorlatinib 治疗后出现进展的患者进行重复组织活检。总共 12 名患者中未检测到 ALK 突变，他们可能存在脱靶耐药机制。如果旁路信号通路被上调并且可以被小分子抑制剂靶向，人们会想象一种联合策略，前提是这种小分子抑制剂和劳拉替尼之间不存在显着的重叠毒性。幸运的是，大多数这些信号通路已经有匹配的抑制剂。毫无疑问，在防御ALK重排 NSCLC 方面，劳拉替尼/洛拉替尼代表了目前终极的“猎人”。更多劳拉替尼信息扫描下方二维码咨询：
