劳拉替尼(又叫洛拉替尼)是一种有效的脑渗透性第三代 ALK 和 ROS1 酪氨酸激酶抑制剂，具有广泛的 ALK 突变覆盖率。在一项 1 期研究中，在 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中观察到活性，其中大多数患者在 ALK 靶向治疗后出现 CNS 转移和进展。我们旨在分析劳拉替尼在 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌患者中的总体和颅内抗肿瘤活性。
方法：在这项 2 期研究中，组织学或细胞学上 ALK 阳性或 ROS1 阳性的晚期非小细胞肺癌患者，有或没有 CNS 转移，东部肿瘤合作组表现状态为 0、1 或 2 , 并且有足够的终末器官功能是合格的。根据 ALK 和 ROS1 状态以及既往治疗，患者被纳入六个不同的扩展队列 (EXP1-6)，并在 21 天的周期内连续每天口服一次劳拉替尼 100 mg。主要终点是独立中央审查的总体和颅内肿瘤反应，在 ALK 阳性患者的汇集亚组中进行评估。活性和安全性分析基于独立中央审查评估的安全性分析集(即所有接受至少一剂劳拉替尼的患者)。通过独立中央审查在基线时具有可测量的 CNS 转移的患者被纳入颅内活动分析。在本报告中，我们提供了 ALK 阳性患者(仅 EXP1-5)的劳拉替尼活性数据，以及所有接受治疗患者的安全性数据(EXP1-6)。
发现：2015 年 9 月 15 日至 2016 年 10 月 3 日期间，共招募了 276 名患者：30 名 ALK 阳性且未接受过治疗(EXP1);59 名 ALK 阳性且既往接受过克唑替尼的患者，之前未接受过(n=27;EXP2)或接受过(n=32;EXP3A)化疗;28 名 ALK 阳性且既往接受过一种非克唑替尼 ALK 酪氨酸激酶抑制剂，有或没有化疗(EXP3B);112 名 ALK 阳性且有两种(n=66;EXP4)或三种(n=46;EXP5)既往 ALK 酪氨酸激酶抑制剂，有或没有化疗;和 47 名之前接受过任何治疗的 ROS1 阳性患者 (EXP6)。EXP4 中的一名患者在接受劳拉替尼治疗前死亡，并被排除在安全性分析集之外。在初治患者 (EXP1) 中，30 名患者中有 27 名(90·0%;95% CI 73·5-97·9)达到客观反应。根据独立中央审查，EXP1 中的三名患者具有可测量的基线 CNS 病变，并且在两名患者中观察到客观的颅内反应 (66·7%;95% CI 9·4-99·2)。在使用过至少一种 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (EXP2-5) 的 ALK 阳性患者中，198 名患者中有 93 名(47·0%;39·9-54·2)获得了客观缓解，而在接受过 ALK 酪氨酸激酶抑制剂治疗的患者中获得了客观颅内缓解81 名患者中有 51 名 (63·0%; 51·5-73·4) 有可测量的基线 CNS 病变。59 名仅接受过克唑替尼 (EXP2-3A) 治疗的患者中有 41 名 (69·5%; 95% CI 56·1-80·8) 达到客观缓解，9 名 (32·1%; 15·9-52) ·28 名既往使用过一种非克唑替尼 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (EXP3B) 的患者中的 4 名，以及 111 名既往使用过两种或多种 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (EXP4) 的患者中的 43 名 (38·7%;29·6-48·5) -5). 在 EXP2-3A 中具有可测量基线 CNS 病变的 20 例患者中，有 20 例(87·0%;95% CI 66·4-97·2)实现了客观颅内反应，5 例(55·6%;21·2-86· 3) 在 EXP3B 中的 9 名患者中，在 EXP4-5 中的 49 名患者中有 26 名 (53·1%; 38·3-67·5)。所有患者中最常见的治疗相关不良事件是高胆固醇血症(总共 275 名患者中有 224 名 [81%] 和 43 [16%] 级 3-4)和高甘油三酯血症(总共 166 名 [60%] 和 43 [16%] 级3-4). 275 名患者中有 19 名 (7%) 发生了严重的治疗相关不良事件，7 名患者 (3%) 因治疗相关不良事件永久停止治疗。没有报告与治疗相关的死亡。EXP4-5 的 49 名患者中有 26 名 (53·1%; 38·3-67·5)。
与其广泛的 ALK 突变覆盖率和 CNS 渗透相一致，洛拉替尼在 ALK 阳性非小细胞肺癌初治患者和使用第二代克唑替尼取得进展的患者中显示出显着的整体和颅内活性ALK 酪氨酸激酶抑制剂，或在最多三种先前的 ALK 酪氨酸激酶抑制剂之后。因此，对于 ALK 阳性非小细胞肺癌患者的一线或后续治疗，劳拉替尼可能是一种有效的治疗选择。
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