CNS 是间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排 (ALK+) 肺癌的复发进展部位。洛拉替尼(英文名：Lorlatinib)是第三代 ALK 抑制剂，开发用于穿透 CNS 并克服ALK耐药突变。我们进行了一项 II 期研究，以评估洛拉替尼在使用第二代 ALK 抑制剂后仅有中枢神经系统进展的患者中的颅内活性。
方法
ALK+ 肺癌患者在使用 ≥ 1 种 ALK 抑制剂后出现颅内进展，但没有可测量的颅外疾病，每天一次接受洛拉替尼 100 mg。主要终点是根据修改后的 RECIST v1.1 在 12 周时的颅内疾病控制率。次要终点包括颅内无进展生存期、颅内客观缓解率和安全性/耐受性。
结果
2016 年 11 月至 2019 年 1 月期间招募了 23 名患者。15 名 (65%) 患者接受了放射治疗 CNS 转移，放射治疗和洛拉替尼之间的中位时间为 20.2 个月。在 12 周时，21 名 (95%) 可评估患者的颅内疾病得到控制。颅内客观缓解率为 59%，其中 6 例完全缓解，7 例部分缓解。中位颅内无进展生存期为 24.6 个月(95% CI，20.2 至未达到)。中位随访 16.8 个月，9 名患者出现疾病进展，包括 4 名 CNS 进展患者。最常见的治疗相关不良事件是高胆固醇血症 (96%)、高甘油三酯血症 (87%)、水肿 (65%)、认知影响 (52%) 和情绪影响 (43%)。3 名患者因毒性中止治疗，
结论：洛拉替尼在使用第二代 ALK 抑制剂治疗仅 CNS 复发的患者中诱导了持久的颅内疾病控制，这表明使用脑渗透性 ALK 酪氨酸激酶抑制剂治疗 CNS 限制进展的肿瘤仍然依赖于 ALK。
第二代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 抑制剂治疗后，部分ALK重排肺癌患者将出现仅 CNS 进展。第三代 ALK 抑制剂洛拉替尼在这种情况下的疗效尚不明确。我们进行了一项 II 期临床试验，以评估洛拉替尼在使用第二代 ALK 抑制剂后仅有中枢神经系统进展的患者中的颅内活性。在这项包括 23 名患者的试验中，观察到 95% 的患者颅内疾病得到控制，相应的颅内客观缓解率为 59%。反应持久，中位颅内无进展生存期为 24.6 个月。
这项前瞻性临床试验表明，洛拉替尼(Lorlatinib)对使用第二代 ALK 抑制剂仅出现 CNS 进展的患者具有强大的颅内活性。鉴于表征 CNS 特异性进展事件背后的分子机制的挑战，本研究支持对经历这种独特进展模式的患者经验性使用洛拉替尼。
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