洛拉替尼(英文名：Lorlatinib)是一种有效的脑渗透性第三代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，对ALK阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 具有显着活性。本研究评估了洛拉替尼在第二代 ALK TKI 治疗后进展的ALK阳性 NSCLC中的总体、颅内和颅外疗效。
患者和方法
在正在进行的 II 期研究 (NCT01970865) 中，根据治疗史将接受过≥1 次第二代 ALK TKI ± 化疗的ALK阳性晚期 NSCLC患者纳入扩展队列 (EXP)。总体而言，颅内和颅外抗肿瘤活性根据修改后的实体瘤反应评估标准 (RECIST) v1.1 独立评估。
结果
在 139 名既往接受过 ≥ 1 种第二代 ALK TKI (EXP3B-5) 的患者中，28 名接受过一种既往第二代 ALK TKI (EXP3B)，65 名接受过两种既往 ALK TKI (EXP4)，46 例接受过三种既往 ALK TKI (EXP5) 。在EXP3B-5中，客观缓解率(ORR)[95%置信区间]为39.6%(31.4-48.2)，颅内ORR(IC-ORR)为56.1%(42.4-69.3)，颅外ORR(EC-ORR)为 36.7% (28.7-45.3)，中位反应持续时间 (DOR) 为 9.6 个月 [5.6-16.7;IC-DOR，12.4 (6.0-37.1);EC-DOR，9.7(6.1-33.3)]，中位无进展生存期为6.6(5.4-7.4)个月，中位总生存期为20.7个月(16.1-30.3)。在EXP3B中，ORR为42.9%(24.5-62.8)，IC-ORR为66.7%(29.9-92.5)，EC-ORR为32.1%(15.9-52.4)。在EXP4和EXP5中，ORR为38.7%(29.6-48.5)，IC-ORR为54.2%(39.2-68.6)，EC-ORR为37.8%(28.8-47.5)。
结论
洛拉替尼(英文名：Lorlatinib)在第二代 ALK TKI 后环境中具有具有临床意义的颅内和颅外抗肿瘤活性，颅内 ORR 高于颅外 ORR，特别是在治疗线较少的患者中。
尽管第二代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 用于一线治疗ALK阳性晚期非淋巴瘤患者具有临床获益，但耐药性的发展和中枢神经系统 (CNS) 转移的进展仍然是持续存在的问题-小细胞肺癌(NSCLC)。
洛拉替尼(英文名：Lorlatinib)是一种选择性、脑渗透、第三代 ALK 和 ROS1 大环 TKI，专门开发用于对ALK耐药突变具有广泛的活性。
在正在进行的、开放标签的 I/II 期研究 (NCT01970865) 中，洛拉替尼治疗在ALK阳性 NSCLC 患者中产生了具有临床意义和持久的反应，其中许多患者有 CNS 转移并且在之前的 ALK TKI 治疗中经历了治疗失败。
在中位随访 7 个月的 II 期试验的初步结果中，一线、第二代 ALK TKI 治疗难治性患者的客观缓解率 (ORR) 为 32%，≥2 患者的客观缓解率 (ORR) 为 39%以前的 ALK TKI 主要由克唑替尼和第二代 ALK TKI 组成。
反应是持久的，两个患者群体在分析时均未达到中位反应持续时间。基于这些发现，洛拉替尼获得批准用于治疗ALK阳性转移性 NSCLC 患者，这些患者在艾乐替尼或色瑞替尼作为第一种 ALK TKI 后，或在克唑替尼和至少一种其他 ALK TKI 后疾病进展。
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