KRAS是RAS蛋白家族的一员，通过在非活性鸟苷5'-二磷酸(GDP)结合状态和活性GTP结合状态之间交替，起到分子开关的作用。GTP与RAS的结合通过多种途径激活下游信号，包括RAF/MEK/ERK途径。内在GTPase和GDP-GTP交换率在不同的RAS突变体之间可能不同。KRASG12C激活突变减少了GAP介导的GTP水解，导致活性GTP结合KRAS的积累。KRAS-G12C表现出接近野生型的内在GTP酶活性，因此能够开发与KRAS-G12C的GDP结合状态结合的共价抑制剂。
Sotorasib是RASGTPase家族的一种口服小分子抑制剂，它不可逆地结合KRAS非活性GDP结合。Sotorasib与KRASG12C独特的半胱氨酸形成不可逆的共价键，将蛋白质锁定在非活性状态。Sotorasib从而阻断KRAS信号，抑制体外细胞生长，体内肿瘤生长，并仅在KRASG12C肿瘤细胞系中促进细胞凋亡。
索托拉西布Sotorasib的临床药理学是什么？FDA审查了CodeBreaK100（研究20170543）和健康志愿者研究中收集的受试者水平数据，以表征sotorasib的药代动力学、药效学、食物效应和药物-药物相互作用。每日给予180mg至960mg剂量范围后，sotorasib的全身暴露量（即AUC0–24h和Cmax）相似。此外，在试验剂量递增部分接受较低剂量sotorasib治疗的NSCLC患者中观察到的总缓解率(ORR)范围为25-50%（每个剂量水平的n范围为3-16）。
Sotorasib主要由CYP3A4代谢，主要通过粪便途径消除，少量肾脏排泄。Sotorasib可与或不与食物一起服用。根据年龄（28至86岁）、性别、体重（37至158公斤）、轻度和中度肾功能损害或轻度肝功能损害，未发现sotorasib暴露量存在临床显着差异。SotorasibUSPI推荐将sotorasib与CYP3A诱导剂和底物、胃酸还原剂以及治疗窗窄的P-糖蛋白(P-gp)底物同时使用的具体剂量调整策略。详情请扫码咨询：
