存在间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 染色体重排的肺癌对靶向 ALK 的小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 高度敏感。晚期 ALK 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准治疗最近已从序贯克唑替尼继之以更有效的第二代 ALK TKIs 转变为一线第二代 TKIs。虽然大多数患者从第二代 ALK TKI 中获得临床益处，但获得性耐药总是会发展并导致临床复发。
劳拉替尼（Lorlatinib）是第三代口服、可逆、ATP 竞争性、大环 ALK 和 ROS1 的 TKI。与第二代抑制剂相比，劳拉替尼专门设计用于穿透 CNS 并克服 ALK 酪氨酸激酶结构域中已知的继发性耐药突变。临床前研究表明，lorlatinib 比上一代 TKI 对非突变 ALK 更有效，并保留对大多数已知单一ALK耐药突变的效力，包括高度难治性ALKG1202R 溶剂前沿突变。而克唑替尼失败后可以观察到ALK突变，它们更常在第二代 ALK TKI 失败后检测到，其中ALK突变约占获得性耐药病例的 50%。
在临床上，劳拉替尼的安全性和有效性在晚期 ALK 或 ROS1 阳性 NSCLC 患者的 I 期和 II 期试验中得到评估。在 I 期部分，54 名患者接受了递增剂量的劳拉替尼治疗，II 期的推荐剂量确定为每天 100 毫克。该研究的 II 期部分将 228 名 ALK 阳性患者纳入由先前治疗定义的多个不同扩展队列之一。在既往接受过克唑替尼治疗的患者中，劳拉替尼的客观缓解率 (ORR) 为 69%，未达到中位无进展生存期 (PFS) (NR)。在两次或两次以上 ALK TKI 失败的患者中，ORR 为 39%，中位 PFS 为 6.9 个月。基于这些结果，lorlatinib 最近在美国和日本被批准用于既往接受过治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC。
与克唑替尼耐药疾病患者相比，大多数患者对更有效的第二代 ALK TKI 有反应，而第二代 ALK TKI 失败的患者中只有一小部分对劳拉替尼有反应。来自患者的细胞系的临床前研究表明，ALK耐药突变的存在可能会识别出对劳拉替尼具有持续 ALK 依赖性和敏感性的癌症。为确定ALK耐药突变是否可以作为劳拉替尼反应的生物标志物，我们对参加劳拉替尼 II 期研究的患者的肿瘤组织和无细胞 DNA (cfDNA) 或循环肿瘤 DNA 进行了计划的分子分析。
从 lorlatinib 的注册 II 期研究中收集了 198 名 ALK 阳性非小细胞肺癌患者的基线血浆和肿瘤组织样本。大约四分之一的患者通过血浆或组织基因分型检测到ALK突变。在患有克唑替尼耐药疾病的患者中，使用血浆或组织基因分型，劳拉替尼的疗效在有和没有ALK突变的患者中具有可比性。相比之下，在 1 种或多种第二代 ALK TKI 失败的患者中，ALK突变患者的客观缓解率更高（62%对32% [血浆]；69%对27% [组织]）。根据血浆基因分型，有和没有ALK突变的患者的无进展生存期相似（中位数，7.3 个月v5.5个月；风险比，0.81），但在通过组织基因分型确定的ALK突变患者中显着更长（中位数，11.0 个月对5.4 个月；风险比，0.47）。
结论
在 1 种或多种二代 ALK TKIs 失败的患者中，与无ALK突变的患者相比， 劳拉替尼（Lorlatinib）在ALK突变患者中显示出更高的疗效。在第二代 TKI 失败后对ALK突变进行肿瘤基因分型可能会识别出更有可能从劳拉替尼中获得临床益处的患者。
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