自1982年发现以来，突变的KRAS蛋白因其对GTP的高亲和力和缺乏可及的结合口袋以及与其他KRAS靶向方法相关的毒性作用而被认为是“不可药用的”。然而Ostrem等人的发现。与KRASG12C开关II口袋共价结合的化合物的研究为开发适用于临床测试的抑制剂奠定了基础。随后Lito等人和帕特里切利等人。建立了KRASG12C抑制机制（即，通过核苷酸交换阻断再激活，将癌蛋白捕获在其非活性状态）。Sotorasib抑制KRASG12C通过类似的机制，但通过优化与以前未开发的表面凹槽的新型相互作用，其效力和选择性得到了增强。KRASG12C抑制剂sotorasib有潜力解决携带KRASp.G12C突变的肿瘤治疗未满足的需求。在这里，我们在这个接受每日单一疗法的完整1期队列中评估了与sotorasib相关的安全性和临床活性。结果表明，KRASG12C抑制剂在大量预处理人群中产生了持久的临床益处，主要是低度胃肠道和肝脏毒性作用。
尽管我们的患者人群中的癌症对之前的治疗难以治愈，但32.2%的NSCLC患者有明确的反应，并且大多数(88.1%)的患者使用sotorasib后疾病控制了几个月或更长时间，导致中位无进展生存期为6.3个月。同样，结直肠癌亚组中的大多数患者疾病得到控制，中位疾病稳定持续时间为5.4个月，中位无进展生存期为4.0个月。使用目前的疗法，大约9%至18%的NSCLC患者对二线或三线疗法有反应，中位无进展生存期为2.5至4.0个月，23,24大约1.0%至1.6%的先前接受过治疗的结直肠癌患者对标准疗法有反应，中位无进展生存期为1.9至2.1个月。因此，与我们研究中的患者相似的NSCLC或结直肠癌患者的治疗结果通常较差。在这些患者中，与sotorasib相关的反应和疾病稳定性令人鼓舞。
在NSCLC亚组中，所有剂量水平的32.2%患者和960mg目标剂量下35.3%的患者有反应这一事实特别有希望。在第6周进行的第一次评估中观察到对sotorasib的快速反应，并且在近一年的中位随访中反应持久且持续。截至数据截止日期，19名部分缓解的患者中有9名以及5名病情稳定的患者仍在接受治疗。所有有反应的患者的中位反应持续时间为10.9个月。然而，一些患者在初始反应后不久就出现了疾病进展。根据RECIST1.1标准，24名患者(40.7%)至少进行了一次部分反应评估，19名(32.2%)获得了确认的部分反应。在5名部分缓解但从未得到证实的患者中，1名病情长期稳定，而4名病情快速进展（2名在靶病变中，2例在非靶病变中）。正如前体抑制剂临床前研究所报告的那样，快速进展可能表明这些晚期疾病患者存在高度的肿瘤异质性或对治疗的早期适应。28来自具有不同反应模式的患者亚组的肿瘤分子特征有待进一步研究。
NSCLC和结直肠癌之间肿瘤反应的不一致表明，要么KRASp.G12C不是结直肠癌的主要致癌驱动因素，要么其他途径，如Wnt或EGFR途径，介导KRAS以外的致癌信号，这一假设得到了最近发表的支持临床前证据。因此，如对BRAFV600E突变型结直肠癌的研究所示，将sotorasib与阻断其他通路的疗法相结合可能是一个可行的选择。患有RAS突变的结直肠癌患者无法从标准的抗EGFR联合疗法中获益。与野生型KRAS患者相比，这些患者的无进展生存期和总生存期更差。考虑到转移性疾病患者的预后不佳以及该人群缺乏有效的治疗方法，通过口服治疗几个月来控制肿瘤负荷可能是有意义的。
Sotorasib是一种共价抑制剂，可快速占据KRASG12C并消除其活性。KRASG12C的周转率相对较慢（半衰期约为22小时）。因此，预计在足以完全占据现有KRASG12C池的浓度下，相对短暂地接触sotorasib会在大约24小时内完全抑制该蛋白质。在与该假设一致的发现中，在多个KRASp.G12C体内肿瘤模型中，sotorasib的血浆暴露高于90%最大抑制浓度（IC90)细胞ERK磷酸化测定4小时导致ERK磷酸化的最大抑制至少24小时和最大肿瘤消退。在960毫克的剂量下观察到的sotorasib平均暴露量显着超过同一阈值约24小时，因此预计在整个给药间隔内几乎完全占据和抑制KRASG12C。每日剂量为960mg的反应似乎高于所有剂量的总和。960毫克的日剂量被推进到后来的验证性试验中。
迄今为止，即使延长治疗时间，也未观察到sotorasib的剂量限制性毒性作用。大多数患者都有一些毒性作用，尽管它们主要是低度的。腹泻、恶心、呕吐、疲劳和转氨酶水平升高是最常见的不良事件，但很少有患者因毒性作用而停止治疗。
我们发现sotorasib索托拉西布在经过大量预处理的KRASp.G12C突变实体瘤患者中显示出有前途的抗癌活性。在NSCLC或其他实体瘤患者中评估sotorasib作为单一疗法或与多种药物联合治疗的试验正在进行中。详情请扫码咨询：
