患有胰腺导管腺癌（PDAC）的患者迫切需要改善治疗，其特点是预后不良。PDAC 肿瘤的特征是 TME，ECM 过度沉积和不同免疫细胞浸润，据信这些细胞支持肿瘤进展。同时，调节 TME 内细胞的能力可能会改善 PDAC 患者的治疗反应。在这项研究中，我们发现劳拉替尼（Lorlatinib）治疗可抑制 PDAC 和 CRC 的临床前模型中的肿瘤生长。这些模型分别反映了原发肿瘤的生长和向肝脏的转移，并表明劳拉替尼主要靶向肿瘤相关中性粒细胞，因为我们没有在体外观察到劳拉替尼对胰腺癌细胞或 CAF 的任何直接影响。然而，我们不能完全排除劳拉替尼对其他瘤内过程的直接体内影响。劳拉替尼还能够延长表达突变等位基因的基因工程 PDAC 小鼠模型的存活期Kras和Tp53并发展为胰腺肿瘤，其病理生理学和分子特征类似于人类 PDAC。这些模型的结果表明，lorlatinib 具有全身效应，与受肿瘤影响的器官无关，因为胰腺肿瘤和肝脏转移瘤都表现出减少的纤维化和有限的癌细胞增殖。
中性粒细胞已成为不同癌症类型中 TME 的一个有影响力的成分，包括 PDAC，但尽管最近在了解癌症中的中性粒细胞生物学方面取得了进展，但负责中性粒细胞病理激活的机制尚未明确定义，这限制了选择性这些细胞的目标。Lorlatinib 最初是针对 ALK 开发的，几种 ALK 抑制剂已经被批准用于治疗 ALK 阳性癌症患者，包括在 I 期和 II 期试验中被证明安全且可耐受的 lorlatinib 。虽然劳拉替尼的设计主要针对 ALK，但它也可以抑制非受体酪氨酸激酶 FES 的活性。在这项研究中，我们发现 PDAC 细胞激活中性粒细胞中的 FES 信号，而劳拉替尼可以在体外阻断这种激活。此外，我们证明劳拉替尼减少了肿瘤诱导的粒细胞生成和中性粒细胞运动，这可能对癌症患者具有重要意义，因为最近的结果表明，大量产生高度致瘤的未成熟中性粒细胞亚群，从 BM 和进一步招募到 TME 。在未来的研究中确定 FES 激酶在中性粒细胞生物学中的确切作用将很有趣。在 PDAC 小鼠模型中，使用抗 Ly6G 抗体消除中性粒细胞或抑制 CXCR2 信号转导导致肿瘤生长减少、转移消除和细胞毒性 T 细胞流入增加，从而改善检查点抑制治疗反应。有趣的是，一项研究表明，中性粒细胞抑制可导致 PDAC 肿瘤中其他骨髓细胞的代偿性增加，例如巨噬细胞，这在决定癌症患者的治疗策略时具有重要意义。我们的结果表明劳拉替尼主要影响中性粒细胞，因为我们在不同模型中没有观察到巨噬细胞或其他免疫细胞类型积累的任何一致差异。虽然，我们不能正式排除劳拉替尼直接影响我们体内模型中其他免疫细胞类型的可能性。相比之下，我们的数据表明劳拉替尼（lorlatinib）反而会抑制 BM 中的中性粒细胞发育并抑制中性粒细胞诱导的肿瘤生长。在这种情况下，劳拉替尼可用作抑制癌症患者中性粒细胞亚群发育和释放的治疗选择。
根据之前的研究，我们在我们的研究中没有观察到吉西他滨对肿瘤重量的任何影响，并且与单独的劳拉替尼（lorlatinib）相比，吉西他滨与劳拉替尼的组合并没有增强吉西他滨的治疗效果。然而，该实验的一个有趣方面是观察到使用劳拉替尼而非吉西他滨治疗可减少纤维化和 aSMA+成纤维细胞聚集。同样，我们观察到中性粒细胞耗尽后肿瘤中纤维化和成纤维细胞积聚减少，类似于我们对劳拉替尼治疗的观察结果，但中性粒细胞耗尽联合劳拉替尼后纤维化没有进一步减少。这些观察结果表明，可能通过中性粒细胞-成纤维细胞串扰减少纤维化和活化的成纤维细胞，这可能是劳拉替尼减少肿瘤生长的重要机制。最后，虽然我们没有发现与单独使用劳拉替尼相比，劳拉替尼和吉西他滨联合治疗的肿瘤反应有所改善，但我们证明，与劳拉替尼或抗单独使用 PD-1 治疗并增加 CD8 的积累和激活+T 细胞，这对 PDAC 患者很重要。总之，我们证明劳拉替尼通过抑制 BM 中的中性粒细胞发育和调节 TME 中促进肿瘤的中性粒细胞功能，间接抑制 PDAC 在原发部位和转移部位的生长。更多关于劳拉替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
