劳拉替尼，又叫洛拉替尼，是一种有效的第三代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和 c-ros 癌基因 1 (ROS1) 酪氨酸激酶抑制剂，目前已在美国、欧盟、日本和许多其他国家批准用于治疗患有淋巴瘤的患者ALK阳性转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)。劳拉替尼专为穿透血脑屏障而开发，对常见的 ALK 耐药突变具有广泛的效力。
在健康参与者中进行的两项吸收、代谢和排泄研究表明，劳拉替尼主要通过代谢消除，肾脏排泄很少（< 5% 的给药剂量在尿液中回收）。劳拉替尼在人体循环中最丰富的代谢物是 PF-06895751，它在药理学上无活性，由劳拉替尼酰胺和芳香醚键氧化裂解产生 。劳拉替尼主要由细胞色素 P450 (CYP) 3A 和 UGT1A4 代谢，较小程度上由 CYP2C8、CYP2C19、CYP3A5 和 UGT1A3 代谢。此外，体外研究表明，劳拉替尼是一种时间依赖性抑制剂以及 CYP3A 的诱导剂，它可以激活孕烷 X 受体 (PXR)。因此，劳拉替尼具有影响自身代谢的潜力。
在 I/II 期研究 ( NCT01970865 ) 中，劳拉替尼证明了对间变性淋巴瘤激酶(ALK) 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的疗效（包括颅内活性）。
一项正在进行的多中心、开放标签、单组 I/II 期试验招募了ALK阳性或c-ros 致癌基因 1(ROS1) 阳性晚期 NSCLC 患者。在第一阶段，患者在连续 21 天的周期中接受剂量递增的劳拉替尼（10-200 毫克，每天口服一次）和每天两次剂量 35、75 和 100 毫克。在 II 期，lorlatinib 以 100 mg 的起始剂量每天给药一次，连续 21 天为一个周期。研究的参数包括劳拉替尼抑制/诱导细胞色素 P450 (CYP) 3A 的潜力；劳拉替尼及其主要代谢物 PF-06895751 的吸收/代谢；以及亚洲和非亚洲患者在这些参数上的差异。
结果
可获得 I 期 54 名患者和 II 期 275 名患者的数据。劳拉替尼血浆暴露在单次给药 10-200 mg 后按比例增加剂量，在多次给药后按比例略低于剂量。与单次给药相比，多次给药后洛拉替尼清除率增加，表明自身诱导。多次给药后，PF-06895751从时间零到时间 τ（给药间隔；AUCτ ）的浓度-时间曲线下面积比劳拉替尼高约 80%。劳拉替尼表现出脑部穿透力。此外，在亚洲和非亚洲患者之间没有观察到单剂量和多剂量 PK 参数的明显差异。
体外研究表明，洛拉替尼是一种时间依赖性抑制剂，也是一种通过 PXR 激活激活 CYP3A 的诱导剂；因此，尚不清楚对 CYP3A 的净影响是诱导还是抑制。在 I 期咪达唑仑子研究中，劳拉替尼被证明是 CYP3A 的净中度诱导剂。在这项亚组研究中，咪达唑仑 2 mg 与重复 25 mg 和 150 mg 每天一次的洛拉替尼给药共同给药降低了口服 AUC∞和Cmax咪达唑仑。所有剂量水平多次给药后劳拉替尼清除率的增加进一步证明劳拉替尼是其自身代谢的净诱导剂。尿液 6β-羟基皮质醇/皮质醇比率和血液 4β-羟基胆固醇/胆固醇比率均表明，在每天一次多次给药 100 毫克劳拉替尼的第 8 天，CYP3A 的诱导达到最大。
总之，洛拉替尼药代动力学在这项研究中对 NSCLC 患者进行了全面表征，包括单剂量和多剂量暴露的评估、剂量比例、多次给药的蓄积、洛拉替尼对咪达唑仑 PK 的影响以及药物尿液恢复的评估。每日多次口服劳拉替尼 100 mg 可诱导 CYP3A4 并导致劳拉替尼代谢的自诱导，并在第 15 天稳定下来。持续给药多达 20 个周期未显示劳拉替尼暴露发生额外变化的证据。最终证明了脑渗透，因为测得的平均 CSF 浓度是劳拉替尼游离血浆浓度的 70%。更多关于劳拉替替尼的信息可扫描下方二维码咨询：
