中性粒细胞减少症与帕博西尼(palbociclib)的关系

　　帕博西尼（palbociclib）在雌激素受体阳性 (ER+) 转移性乳腺癌中具有高度活性，但中性粒细胞减少症是剂量限制性的。本研究的目的是确定早期中性粒细胞减少症是否与对单药 palbociclib 的疾病反应相关。

　　方法

　　使用单药 palbociclib 分析了来自不同机构的两项 2 期临床试验的血细胞计数和疾病反应数据：视网膜母细胞瘤蛋白阳性的晚期实体瘤和晚期脂肪肉瘤。主要终点是 PFS。主要暴露变量是前两个治疗周期中的最低点绝对中性粒细胞计数 (ANC)。

　　结果

　　在两次试验之间评估了 196 名患者（61 名乳房患者，135 名非乳房患者）。在乳腺癌（HR 0.29, 95% CI 0.11-0.74,p = 0.010）和非乳腺癌（HR 0.57, 95% CI 0.38-0.85,p = 0.006) 队列。3-4 级中性粒细胞减少与非乳腺队列中 PFS 延长显着相关（HR 0.57, 95% CI 0.38-0.85,p = 0.006），但在乳腺队列中不相关（HR 0.87, 95% CI 0.51-1.47,p = 0.596）。多变量分析得出了类似的结果。

　　结论

　　前两个周期的治疗相关中性粒细胞减少与延长 PFS 显着且独立相关，这表明中性粒细胞减少可能是指导个体化帕博西尼给药的有用药效学标志物。

　　中性粒细胞减少症是 palbociclib 最重要的不良反应，因为其发生率高且对药物剂量有影响。我们发现单药帕博西尼后的中性粒细胞减少与多种疾病的较高 PFS 密切相关，并且独立于其他临床因素。早期中性粒细胞减少症与 PFS 的密切关联表明，第 1 和第 2 周期中的中性粒细胞计数可以预测疾病反应的可能性。由于患者在临床或影像学进展之前一直在试验中，因此这些发现也支持改善反应持续时间。

　　我们的研究结果证实并扩展了对 PALOMA-3 乳腺癌试验的分析，其中还检查了 PFS 与中性粒细胞计数和剂量减少状态的关系。在 PALOMA-3 中，3 级或 4 级中性粒细胞减少与实验组的 PFS 延长无关，本分析证实了这一发现。然而，我们的数据表明，早期 0 级中性粒细胞减少症可能预示着对 palbociclib 的反应降低。虽然观察到降低最低 ANC 和增加中位 PFS 的“剂量效应”关联。2 级和 3 级中性粒细胞减少症占大部分。2 级和 3 级中性粒细胞减少症占主导地位的可能解释是在乳腺队列中 3-4 级和 0-2 级中性粒细胞减少症之间的 PFS 没有观察到差异。这也可能是 PALOMA-3 的数据未表明中性粒细胞减少症与 PFS 之间存在关联的原因，因为在该试验中仅分析了 3-4 级和 0-2 级中性粒细胞减少症。与乳腺组相比，0 级中性粒细胞减少症患者的比例显着增加，可能推动了非乳腺组 3-4 级中性粒细胞减少症患者的 PFS 改善。

　　与未出现中性粒细胞减少的患者相比，在前两个治疗周期中出现帕博西尼（palbociclib）相关中性粒细胞减少的患者 PFS 显着改善。这种效应在包括乳腺癌在内的多种肿瘤类型中都可见，并且在多变量分析中仍然显着。尽管经历 0 级中性粒细胞减少症的患者相对于经历任何级别中性粒细胞减少症的患者表现出 PFS 降低，但他们仍有可能从药物中获得一些益处。这些发现验证了 PALOMA-3 的临床前数据和临床发现，有可能影响临床决策和未来帕博西尼的开发。未来的研究需要更好地理解这种效应的潜在机制，如果得到证实，是否可以通过将个体的帕博西尼（palbociclib）剂量与目标 ANC 相匹配来优化治疗效果。有必要进行一项前瞻性试验，将平坦剂量与针对目标 ANC 量身定制的剂量进行比较，以确定中性粒细胞减少症是否可以在临床上用作预测性生物标志物，并确定可能剂量不足且未使用 FDA 批准的剂量实现有效细胞周期抑制的患者。

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