瑞复美/来那度胺和利妥昔单抗作为FL的一线治疗

　　瑞复美/来那度胺是一种免疫调节药物，在美国被批准与利妥昔单抗一起用于复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者。我们回顾了来那度胺单独和联合利妥昔单抗作为一线治疗和治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤患者的安全性和有效性的试验数据。来那度胺-利妥昔单抗已被证明是一种有效的无化疗疗法，可改善单药利妥昔单抗，并可能成为化学免疫疗法的替代品。

　　瑞复美/来那度胺和利妥昔单抗作为 FL 的一线治疗

　　瑞士临床癌症研究小组和北欧淋巴瘤小组进行了一项 2 期试验，比较了 rituximab 375 mg/m2每周给予 4 周并在第 12 至 15 周重复治疗的患者（n = 77）的活性。利妥昔单抗与来那度胺每天 15 mg 共 18 周（n = 77），在需要治疗的既往未经治疗的 FL 患者中给予。该试验表明，通过对计算机断层扫描的独立反应审查（61% 对 36%），接受联合治疗的组在 6 个月时具有显着更高的完全反应（CR）率，更长的无进展生存期（PFS，5 对 2.3 年） )，以及更多 3 级或更高级别的不良事件（56% 对 22%），尽管在研究人员看来，这种毒性增加是可控的。正如下面关于 AUGMENT 试验的部分所讨论的，一项涉及类似比较的试验支持来那度胺-利妥昔单抗在复发情况下的批准。得益于该 2 期研究的两个组观察到的良好结果和出色的 OS，包括一些需要治疗且疾病负担相当大的 FL 患者（47% 的高危 FL 国际预后指数 [FLIPI]；41% 的肿瘤体积>6 厘米；

　　其他研究人员已将瑞复美/来那度胺和利妥昔单抗作为 FL 一线治疗的一种可能的免化疗方法。在单臂试验中，Fowler 及其同事MD Anderson 在 28 天周期的第 1 至 21 天给予来那度胺 20 mg/d，在第 1 天给予利妥昔单抗。在 6 个周期有反应的患者继续治疗最多 12 个周期。46 名可评估的 FL 患者中有 45 名有反应（CR，87%）。在所有惰性非霍奇金淋巴瘤患者中，常见的 3 级或更高级别的不良事件是中性粒细胞减少症（110 名患者中的 38 名；35%）、肌痛（9%）、皮疹（7%）、疲劳（5%）、血栓形成(5%) 和肺部症状 (5%)。在由肿瘤临床试验联盟领导的多中心 2 期试验中，来那度胺 20 至 25 mg 在 28 天周期的第 1 至 21 天给药，利妥昔单抗在第 1、4、6、8 周期的第 1 天给药, 和 10, 对于以前未治疗的 FL (n = 66) 患者最多 12 个周期。总体反应（OR，95%）和 CR（72%）率同样高，毒性也相当。早期停止治疗的最常见原因是研究退出（n = 6）、不良事件（n = 6）和进展（n = 2）。

　　这些具有启发性的数据促使人们评估瑞复美/来那度胺和利妥昔单抗是否优于化学免疫疗法。在 3 期 RELEVANCE 研究中，1030 名先前未经治疗的高肿瘤负担 FL 受试者被随机分配接受利妥昔单抗联合化疗，然后将维持利妥昔单抗作为治疗标准（由 PRIMA 试验定义）或来那度胺-利妥昔单抗联合维持利妥昔单抗。在确认或未确认 CR 的患者中，来那度胺以 20 mg/d 给药 21 天，前 6 个周期为 28 天一个周期，然后是 10 mg/d，共 12 个周期。主要目标是确定来那度胺-利妥昔单抗的优越性，在 30 个月时通过 CR 测量或通过 PFS。尽管尚未达到中位 PFS，但已发表的分析表明，30 个月时的 CR 在任一组中均不优越。无论风险状况如何，根据缓解率和 3 年 PFS，来那度胺-利妥昔单抗的疗效与利妥昔单抗和化疗相似。利妥昔单抗联合化疗更常产生 3 级和 4 级血细胞减少和发热性中性粒细胞减少，而来那度胺联合利妥昔单抗更常见导致皮疹。毒性特征的差异为具有相当疗效的患者提供了不同的选择，尽管随访相对有限。在一线使用利妥昔单抗的其他挑战仍然存在，包括关于报销、迟发效应、最佳剂量和时间表以及对二线、三线和后期化疗方案的反应等问题。而且，来那度胺早期和晚期治疗的相对价值仍然不确定，因为也有证据表明其在利妥昔单抗或化学免疫治疗后的后期治疗中受益。开发分析患者免疫系统或肿瘤微环境的工具可能是有用的预测性生物标志物，以指导未来基于来那度胺的治疗方案的治疗选择、剂量和持续时间。

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