PARP 抑制剂 (PARPi) 对携带生殖系BRCA1/2(gBRCA1/2) 突变的乳腺癌患者的抗肿瘤功效已得到充分证实。虽然 PARPi 单一疗法对 BRCA1 /2的转移性三阴性乳腺癌 (TNBC) 野生型患者无效，但我们假设 PARPi 可能对未接受过化疗的原发性 TNBC 有效。在 II 期 PETREMAC 试验中，原发性 TNBC > 2 cm 的患者在化疗前接受了奥拉帕尼长达 10 周。奥拉帕尼（olaparib）前后收集的肿瘤活检样本进行了靶向 DNA 测序（360 个基因）和BRCA1甲基化分析。此外，对预处理样品进行了BRCAness（多重连接依赖性探针扩增）、PAM50 基因表达、RAD51 病灶、肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 和 PD-L1 分析。
中位治疗前肿瘤直径为 60 毫米（范围 25-112 毫米）。32 名患者中有 18 名对奥拉帕尼 (56.3%) 获得了客观反应 (OR)。在 10/18 响应者中观察到影响同源重组 (HR) 的体细胞或种系突变 [OR 55.6%, 95% 置信区间 (CI) 33.7-75.4] 与 1/14 无响应者 (OR 7.1%; CI 1.3-31.5,P= 0.008）。在没有 HR 突变的肿瘤中，6/8 响应者与 3/13 无响应者显示BRCA1高甲基化（P= 0.03）。
因此，16/18响应者（88.9%，CI 67.2-96.9）与 4/14 无响应者（28.6%，CI 11.7-54.7，P= 0.0008）相反，携带 HR 突变和/或BRCA1甲基化。不包括 1 gPALB2和 4 gBRCA1/2 突变携带者，12/14 响应者（85.7%，CI 60.1-96.0）与 3/13 无响应者（23.1%，CI 8.2-50.3，P= 0.002）携带体细胞 HR 突变和/或BRCA1甲基化。与BRCAness 特征或基底样亚型相比，低 RAD51 评分、高 TIL 或高 PD-L1 表达都与奥拉帕尼反应相关。
铂化合物通过 DNA 交联介导 DSB，并且在转移性 TNBC 的 g BRCA1/2突变携带者中具有更高的功效。此外，如果存在生殖系或体细胞 HR 缺陷，铂化合物可能对原发性 TNBC 尤其有益，尽管结果存在差异。虽然与单独化疗相比，铂类化疗和 PARP 抑制联合维利帕尼改善了 g BRCA1/2突变晚期乳腺癌的无进展生存期，29在没有 g BRCA1/2突变的 TNBC 中，这种联合方案的益处尚不清楚。
考虑到其他 PARP 抑制剂，例如奥拉帕尼或 talazoparib，其 PARP 捕获活性比 veliparib 更强，与铂化合物一起给药的治疗窗口因骨髓毒性而变窄。然而，在携带 g BRCA1/2和 g PALB2突变的晚期乳腺癌患者中，奥拉帕尼和他拉唑帕尼作为单一疗法是有效的。因此，另一种方法可能是在新辅助环境中依次应用具有有效 PARP 捕获活性的 PARPi 和化疗。除了生殖系 HR 突变之外，奥拉帕尼在显示 HR 缺陷的初治 TNBC中产生了高临床反应率。更多详情可咨询下方微信。
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