达克替尼/达可替尼是一种新兴的HER靶向治疗药物

　　大约 10-15% 的高加索人和 20-30% 的亚洲 NSCLC 患者肿瘤含有 EGFR 基因的功能获得性突变。最常见的 EGFR 突变包括外显子 19 的缺失（45-50% 的突变）和外显子 21 的 L858R 点突变（40-45% 的突变）。这些突变的存在可以使 NSCLC 细胞的生长更加依赖 EGFR，并对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 更敏感。但大多数最初对吉非替尼/厄洛替尼有反应的携带突变 EGFR 的 NSCLC 患者在 14 个月内对这些抑制剂产生耐药性，导致疾病进展。发现对吉非替尼/厄洛替尼耐药的主要机制是 EGFR 中存在二次突变 (T790M)，大约 50% 对吉非替尼或厄洛替尼具有获得性耐药的患者中存在这种突变 。这些发现使得开发第二代EGFR TKI成为必要，这导致了达克替尼（达可替尼）、来那替尼等不可逆的TKI。

　　达克替尼（达可替尼）是一种泛 HER 家族、口服活性抑制剂，对 EGFR、HER2 和 HER4 具有活性。可逆 EGFR TKI 与 EGFR 激酶结构域中的 ATP 竞争，而达克替尼也竞争 ATP 结合，但随后通过迈克尔机制在 EGFR 的 Cys773 上的 ATP 结合裂缝边缘共价结合（将亲核试剂添加到 α、β 不饱和羰基）。这种共价结合的结果是抑制剂不可逆地阻断 ATP 与激酶的结合，使其失活。在基于细胞的试验中，达克替尼已被证明比可逆的 EGFR 抑制剂更有效。由于其不可逆的性质，与可逆抑制剂相比，达克替尼具有较低的解离率，其药效学将由其靶标 (EGFR) 半衰期决定，这意味着它只能通过合成新蛋白质来克服。几项临床前研究的结果表明，达克替尼显示出抑制几种不同 EGFR 突变体的能力，包括常见的原发性 EGFR 突变体（即外显子 19 缺失或 L858R 突变）和继发性 EGFR T790M 突变体。已经表明，达克替尼可有效减少对吉非替尼耐药的 NSCLC 异种移植物的生长。

　　基于有希望的临床前结果，达克替尼（达可替尼）已经在晚期实体瘤类型的患者中进行了两项 I 期临床试验。在这些试验中，NSCLC 患者占研究人群的 47%和 69% ，其他肿瘤类型主要包括乳腺癌和结直肠癌。这些试验中的最大耐受剂量设定为每天一次 45 mg，患者在该剂量下出现可控制的不良事件。两项试验均显示出积极的临床反应，因为一项试验观察到 4/110 名患者有部分反应，而 44/110 名患者病情稳定。其他观察到的 1/13 患者有部分反应，而 9/13 患者病情稳定≥6 周，而 4/8 NSCLC 患者显示肿瘤缩小。在一项试验中，具有 EGFR 突变的 NSCLC 患者具有部分缓解 (2/29; 7%) 或疾病稳定 (12/29; 41%)，而另一项试验发现 WT EGFR 肿瘤的肿瘤缩小减少了 85%与突变 EGFR 相比。这些结果表明了对导致 II 期试验的 NSCLC 患者的潜在临床益处。

　　达克替尼（达可替尼）的潜在临床益处已在 Ramalingam等人最近发表的 II 期临床试验中得到进一步测试。在临床肿瘤学杂志。在该试验中接受治疗的患者患有晚期 NSCLC，在至少一种化疗方案后疾病进展，且之前未接受过 EGFR 靶向治疗。研究人员招募了 188 名患者，他们被随机分配接受达克替尼（45 mg 每天一次）或厄洛替尼（150 mg 每天一次）治疗。这是第一个在任何癌症类型中直接比较达克替尼（不可逆 EGFR TKI）与厄洛替尼（可逆 EGFR TKI）的临床试验。各组之间 EGFR 突变 (16%) 和 KRAS 突变 (16.4%) 的发生率相似。然而，接受达克替尼 (20.2%) 与接受厄洛替尼 (11.7%) 的 EGFR 突变患者的数量存在不平衡。结果显示，接受达克替尼治疗的患者的无进展生存期 (PFS) 存在统计学显着差异 (2.86 个月）与厄洛替尼（1.91 个月）相比。KRAS-WT/EGFR 分子亚群任何状态的患者的 PFS 差异甚至更大（达克替尼为 3.71 个月）与。厄洛替尼为 1.91 个月）。与厄洛替尼（5.3%）相比，达克替尼（17%）的客观反应率也显着提高。与厄洛替尼（14.9%）相比，达克替尼（29.8%）的临床获益反应率（完全反应+部分反应+疾病稳定≥24周）显着更高。差异可能与观察到与厄洛替尼相比，达克替尼的反应持续时间更长（分别为 16.56 个月和 9.23 个月）。

　　该 II 期试验的结果与迄今为止发表的两个早期 I 期试验中的达克替尼（达可替尼）表现一致。这些试验观察到达克替尼给药导致多达 70%患者的疾病稳定至少六周。一项 I 期研究表明，与其他患者相比，具有 EGFR 突变的患者对达克替尼的反应似乎更有利 。然而，拉马林加姆等人没有发现与 EGFR-WT 患者相比，达克替尼在 EGFR 突变患者中的反应更大。这与厄洛替尼形成鲜明对比，因为之前的试验清楚地表明，与 EGFR-WT 患者相比，EGFR 突变的 NSCLC 患者的 PFS 和总生存期 (OS) 提高。此外，Ramalingam等人观察到使用 达克替尼的 PFS 更高。可能是由于 EGFR 突变患者的不平衡（达克替尼组 20%，厄洛替尼组 12%）。然而，接受达克替尼和 KRAS-WT/EGFR-WT 的患者的 PFS 也有所改善，这表明该人群中 EGFR 突变体的不平等并不能完全推动总体 PFS 的差异。除 EGFR 外，达克替尼还抑制 HER2 和 HER4。达克替尼改善的 PFS 可能是由于同时抑制所有三个 HER 家族成员。

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