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TAF治疗乙肝的基本原理和临床试验证据

时间:2020-10-09 10:05 来源:www.kangantu.com 作者:康安途海外就医

  TAF与TDF一样,是TFV的膦酸酯前药,专门开发用于增强抗病毒效力和改善的安全性,以解决与TDF相关的肾脏和骨骼毒性。 TAF和TDF最初都在血浆中代谢为TFV,然后在目标病毒感染的细胞中代谢为活性代谢物TFV-DP。循环血浆TFV的水平与肾脏和骨骼毒性有关。 TAF具有比TDF更高的血浆稳定性,能够以低得多的剂量在细胞内更有效地递送活性代谢产物TFV-DP。38,39当对HBV或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的患者给予25mgTAF时,血浆TFV的循环浓度比批准的300mgTDF日剂量低约90%。与TDF相比,这种差异是TAF更好的安全性基础。

TAF

  TAF主要通过被动扩散离开血浆并进入肝细胞,肝吸收转运蛋白会吸收一些有机阴离子转运多肽1B1和1B3(OATP1B1和OATP1B3)。然后,TAF首先被羧酸酯酶1(CES1)水解形成TFV,然后进行磷酸化以形成具有药理活性的代谢产物TFV-DP。当HBV逆转录酶将TFV-DP掺入HBV DNA并产生HBV DNA时,对HBV复制的有效抑制作用链终止。

  在慢性HBV患者中,TAF表现出线性和剂量依赖性的药代动力学,其特征在于有效吸收(t1 / 2 <1 h)和快速消除血浆(t1 / 2 <45 min)。TAF广泛(> 80%)代谢在人类中,CES1和外周血单核细胞中的组织蛋白酶A会在肝脏中发生主要代谢。在体外,TAF不会被CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19或CYP2D6代谢,而通过CYP3A4.进行的代谢却很小。是P-糖蛋白(P-gp)的底物,因此可以预期与P-gp诱导剂(例如卡马西平,苯巴比妥,利福布汀,利福平,利福喷丁和圣约翰草)潜在的药物相互作用。预计将这些药物与TAF并用会降低TAF血浆浓度,这可能会导致治疗效果下降,因此不建议使用。同样,抑制P-gp的药物可能会增加血浆中TAF的浓度。排泄主要发生在粪便中,很少有完整的TAF(<1%)通过肾脏排泄。因此,欧洲药物管理局(EMA)能够在II期开放标签研究之前批准将TAF用于透析终末期肾衰竭的慢性HBV患者,目前正在进行II期开放标签研究,目前正在评估转用TAF的安全性和有效性TFV通过肾小球滤过和活跃的肾小管分泌物在肾脏消除。

  根据年龄,性别或种族,TAF的药代动力学没有临床相关差异。肌酐清除率(CLCR)<15ml / min的患者中尚未研究TAF药代动力学,但与正常肾脏的健康受试者相比,严重肾功能不全患者没有临床相关差异轻度肝功能不全患者的TAF和TDF全身暴露分别比肝功能正常的患者分别低7.5%和11%,分类为Child–Pugh A级的患者在肝功能不全患者中无需调整剂量.根据用25mgTAF治疗的严重肝功能不全(Child–Pugh C)患者的TFV药代动力学,与正常肝功能正常的健康对照组相比,TFV暴露仅适度降低。

  进行了一项针对非肝硬化慢性乙型肝炎患者的1b期临床试验,以评估其安全性,抗病毒功效和药代动力学。共有51名未接受过核苷类似物治疗的患者随机(1:1:1:1:1)接受不同剂量的TAF( 8、25、40或120毫克)或TDF300毫克。在28天的治疗期内,TAF组的血清HBV DNA平均变化相似。在第4周,分别在8、25、40和120mg TAF组中观察到HBV DNA的平均变化分别为-2.81,-2.55,-2.19和-2.76 log10IU/ml,与TDF相当300 mg对照组,其变化为-2.68 log10IU / ml。 TAF在28天内是安全的,并且耐受性良好,没有参与者发生3级或4级不良事件。与300mgTDF相比,TAF剂量为25mg或更低可使循环TFV水平降低⩾92%。目前尚无针对慢性HBV的TAF的II期数据,并且使用了该I期的疗效和安全性数据为随后的两项III期试验选择25mgTAF剂量。值得注意的是,尚无针对慢性乙型肝炎的TDF剂量范围研究。这些数据来自TDF的HIV研究。那么taf哪能买到?价格是多少?详情可咨询下方微信。

TAF


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(责任编辑:康安途海外就医)

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