艾乐替尼在一线治疗ALK重排非小细胞肺癌时显示出更大的疗效;然而，大多数患者由于获得性耐药而复发，例如 ALK 的二次突变，包括 I1171N 和 G1202R。尽管色瑞替尼或劳拉替尼（lorlatinib）被证明对这些耐药突变体有效，但在使用色瑞替尼或劳拉替尼后复发患者中，由于 ALK 化合物突变，通常会出现进一步的耐药性。然而，克服耐药性的药物尚未确定。
方法
我们通过执行 ENU 诱变筛选或使用体内小鼠模型建立了含有 ALK-I1171N 或 -G1202R 化合物突变的劳拉替尼耐药细胞。我们进行了药物筛选以克服耐劳拉替尼的 ALK 化合物突变。为了在计算机中评估这些阻力，我们开发了一种改进的计算分子动力学模拟 (MP-CAFEE)。
发现
我们确定了 14 种耐劳拉替尼 ALK 化合物突变体，包括最近在耐劳拉替尼患者中发现的几种突变体。发现其中一些复合突变体对早期 ALK-TKI 和几种 BCR-ABL 抑制剂敏感。使用我们最初的计算模拟，我们成功地证明了几种 ALK-TKI 的结合自由能与体外实验 IC 50值与表达单一或复合突变的 EML4-ALK 的 Ba/F3 细胞之间存在明显的线性相关性，并概括了趋势本研究中发现的双突变导致的结合亲和力降低。计算模拟显示，ALK-L1256F 单突变体赋予对劳拉替尼的耐药性，但增加了对艾乐替尼的敏感性。
我们发现了劳拉替尼耐药的多个 ALK 化合物突变和一个 L1256F 单一突变，以及这些 ALK 突变的潜在治疗策略。我们最初计算结合亲和力的计算模拟可能适用于预测耐药突变和克服计算机耐药性。
总之，我们的研究首次表明，在我们的临床前模型系统中，一些艾乐替尼-劳拉替尼耐药的 ALK I1171N 复合突变体对临床批准的 ALK-TKI 重新敏感。我们的研究还表明，ALK L1256F 单突变体对lorlatinib 具有耐药性，但对 alectinib 敏感。因此，我们的研究表明，通过活检或液体活检研究阐明劳拉替尼患者的复发机制，以及寻找有效的抗 ALK 化合物突变的药物，可能成为不久的将来临床上重要的常规检查。
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